In der Phase-II-Studie wurden 460 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver RA (meist >50 Jahre, ca. 80 % Frauen, DAS28-CRP >6, Krankheitsdauer 8 Jahre) im Verhältnis 4:4:3:3:4 für 24 Wochen auf Zimlovisertib 400 mg plus Tofacitinib 11 mg, Zimlovisertib 400 mg plus Ritlecitinib 100 mg, Zimlovisertib 400 mg, Ritlecitinib 100 mg oder Tofacitinib 11 mg randomisiert – MTX wurde parallel abgesetzt. Der primäre Endpunkt war die Änderung vom Ausgangswert (CFB) im DAS28-CRP nach 12 Wochen. Zu diesem Zeitpunkt zeigte sich für Zimlovisertib plus Tofacitinib eine größere Änderung des mittleren DAS28-CRP (-2,65 [90% KI -2,84 bis -2,46]) im Vergleich zu Tofacitinib (-2,30 [90% KI -2,49 bis -2,11]; p=0,032), die mittlere Änderung mit Zimlovisertib plus Ritlecitinib (-2,35 [90% KI -2,54 bis -2,15]) war vergleichbar mit Tofacitinib allein (als Monotherapien schlossen sowohl Zimlovisertib als auch Ritlecitinib etwas schlechter als Tofacitinib ab). Therapieassoziierte unerwünschte Ereignisse (TEAE) – die meisten mild – wurden bei 246 (53,5 %) Patienten berichtet, mit der höchsten Gesamtinzidenz von TEAE in der Tofacitinib-Gruppe (n=60, 58,8 %). Schwere TEAE wurden von neun (2,0 %) Patienten berichtet. Die Sicherheitsprofile waren in allen Studienarmen ähnlich, ohne Hinweise auf additive oder synergistische Probleme. Nach derzeitigem Stand werden weder Zimlovisertib noch Ritlecitinib bei RA weiterverfolgt.

Die Kombination aus Zimlovisertib und Tofacitinib war für den primären Endpunkt wirksamer als Tofacitinib allein (signifikant, aber nicht klinisch relevant), während Zimlovisertib im Verbund mit Ritlecitinib im Vergleich zu Tofacitinib keine statistische Signifikanz erreichte. Interessant war vor allem die relativ gute Verträglichkeit der untersuchten Kombinationen.

Quelle: Arthritis Rheumatol 2025; doi: 10.1002/art.43184