In RESET-RA wurden 242 Patienten mit moderater bis schwerer RA eingeschlossen (86 % Frauen, im Mittel 56 Jahre, Krankheitsdauer 12,4 Jahre, SJC 10, TJC 15, hcCRP 8,2 mg/l, DAS28-CRP 5,4, 53 % RF- und/oder ACPA-positiv), die zuvor auf durchschnittlich 2,6 b- oder tsDMARDs (JAK-Inhibitoren) nicht angesprochen oder diese nicht vertragen hatten (40, 21 bzw. 39 % hatten 1, 2 oder ≥3 b/tsDMARDs erhalten). Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 in die Verum- oder Sham-Gruppe randomisiert. In Arm 1 erfolgte eine dreimonatige Stimulationsbehandlung mit sich anschließender offener Stimulation bis Monat 12 (n=122), in Arm 2 bis Monat 3 eine Sham-Therapie mit nachfolgendem Wechsel zur offenen Stimulation (n=120) – b/tsDMARDs wurden zuvor abgesetzt. Die aktive Stimulationsintensität wurde auf ein oberes Komfortniveau eingestellt (max. 2,5 mA) und lieferte automatisch 1x täglich eine 1-minütige Impulsfolge mit 10 Hz an den Vagusnerv (Arm 1: im Mittel 1,8 mA; Arm 2: 0 mA).
Primärer Endpunkt war der Unterschied im ACR20-Ansprechen nach drei Monaten gegenüber dem Ausgangswert zwischen der Stimulations- und Sham-Gruppe. Im Ergebnis fand sich ein ACR20-Ansprechen bei 35,2 % der Patienten in Arm 1 (Stimulation) im Vergleich zu 24,2 % bei jenen in Arm 2 (Sham-Therapie). Die stratifizierungs-adjustierte Differenz im ACR20-Ansprechen zwischen den Gruppen betrug 11,8 % (95% KI 0,6-23,1). In einer vorab festgelegten Subgruppenanalyse von Patienten mit einem RA-Phänotyp, der ein erhöhtes Risiko für erosive Schäden birgt (Arm 1, n=57; Arm 2, n=48), zeigte sich, dass die Progressionsrate der Knochenerosion vom Ausgangswert bis Monat 3 in Arm 1 mit 18,9 % im Vergleich zu Arm 2 mit 37,8 % signifikant geringer ausfiel – dies steht im Einklang mit früheren Befunden, wonach die Vagusnervstimulation zur Reduktion der Osteoklastogenese und der osteoklastischen Aktivität führt Nach drei Monaten zeigten sich bei den sekundären Endpunkten (gutes/moderates EULAR-Ansprechen, DAS28-CRP, HAQ-DI) teils signifikante, teils nur numerisch Vorteile. Nach 12 Monaten erreichten in beiden Armen gepoolt (mit offener Stimulation) 57,6 % der Studienteilnehmer ein ACR20-Ansprechen, 77,3 % ein gutes/moderates EULAR-Ansprechen, 44,8 % eine DAS28-CRP niedrige Krankheitsaktivität (LDA)/Remission und 43,9 % eine CDAI LDA/Remission.
Das häufigste unerwünschte Ereignis war eine leichte bis mäßige Heiserkeit, die entweder als Stimmbandparese (4,5 %, n=11) oder Dysphonie (2,9 %, n=7) klassifiziert wurde. Diese unerwünschten Ereignisse klangen im Laufe eines Jahres ab. Insgesamt 6 Patienten unterzogen sich einer elektiven, ambulanten Explantation vor Ablauf von 12 Monaten. Gründe waren ein dysfunktionales Implantat, chronische Schmerzen an der Inzisionsstelle und mutmaßlich mit der Stimulation assoziierte gastrointestinale Beschwerden (je n=1). Bei drei Patienten wurde das Implantat aufgrund vermeintlich unzureichender Wirksamkeit entfernt.
FAZIT
Vor allem bei längerer Anwendungsdauer resultierte die Vagusnervstimulation ohne den Einsatz von b/tsDMARDs somit in einer deutlichen Verbesserung der Krankheitsaktivität sowie der mittels MRT quantifizierten Erosionen. Ob und wann diese nicht-pharmakologische RA-Therapieoption ihren Weg nach Europa findet, bleibt vorerst offen. Ebenfalls stellt sich die Frage, wie die Ergebnisse in Kombination mit b/tsDMARDs aussehen würden, ob sich also zusätzliche Effekte erreichen lassen, denn das initiale Ansprechen nach drei Monaten war doch überschaubar. Auch die Akzeptanz seitens der Patienten bliebe abzuwarten.
Quelle: Nat Med 2026; 32(1): 369-378
