Osteoporose

Ungewisse Zukunft für Sclerostin-Antikörper

Nachdem bereits der eigentlich in Phase-III bei postmenopausaler Osteoporose gut wirksame Cathepsin K-Inhibitor Odanacatib aufgrund vermehrter kardiovaskulärer Ereignisse, insbesondere Schlaganfälle, nicht zugelassen wurde, droht jetzt dem Sclerostin-Antikörper Romosozumab als verbliebenem Hoffnungsträger ein ähnliches Schicksal. Trotz positiver Phase-III-Ergebnisse der FRAME- und aktuell der ARCH-Studie verweigerte die FDA zunächst die Zulassung wegen Bedenken bezüglich der kardiovaskulären Sicherheit. Ob die Substanz eine Option für Rheumatologen wäre, ist allerdings angesichts möglicher arthritischer Komplikationen ohnehin fraglich.

Der Antikörper Romosozumab fördert über die Neutralisierung der Wirkung des Osteozyten-Botenstoffs Sclerostin – der auch eine Rolle bei entzündlichen Gelenkerkrankungen spielt – die Knochenbildung und hemmt zugleich den Knochenabbau. Zumindest im Tiermodell sind jedoch negative Effekte auf Arthrose und rheumatoide Arthritis belegt, die es im Falle einer Zulassung weiter zu evaluieren gälte. 

Dessen ungeachtet hatte 2016 die Phase-III-Studie FRAME gezeigt, dass sich bei 7.180 postmenopausalen Frauen mit Osteoporose nach 12 Monaten 1x-monatlicher s.c.-Injektionen von Romosozumab die Anzahl neuer vertebraler Frakturen versus Placebo um 73 % verringerte. (1) Obgleich es nicht zu einem Anstieg des kardiovaskulären Risikos gekommen war, versagte die FDA im Sommer 2017 die Zulassung – dies bereits unter Verweis auf die Ergebnisse der unlängst veröffentlichten randomisierten, doppelblinden ARCH-Studie mit direktem Vergleich von Romosozumab und Alendronat. 

Aktuell im Fokus: ARCH und STRUCTURE 

An der ARCH-Studie nahmen 4.093 postmenopausale Patientinnen mit Osteoporose teil, die im Verhältnis 1:1 auf 12 Monate s.c. Romosozumab 210 mg/Monat, gefolgt von 12 Monaten Alendronat 70 mg/Woche oder für die kompletten 24 Monate auf das Bisphosphonat randomisiert wurden. Primäre Endpunkte waren die kumulative Inzidenz neuer vertebraler Frakturen und die kumulative Inzidenz aller klinischen Frakturen, also nicht-vertebralen und symptomatischen vertebralen Wirbelkörperfrakturen. Nach 24 Monaten kam es nach einjähriger Romosozumab- mit nachfolgend ebenso langer Alendronat-Therapie bei 127 von 2.046 Patientinnen zu vertebralen Frakturen (6,2 %) gegenüber 243 bei 2.047 (11,9 %) der kontinuierlich mit Alendronat behandelten Frauen, entsprechend einer signifikanten relativen Risikoreduktion um 48 % (Hazard ratio, HR 0,52; p<0,001). Auch die Gesamtzahl klinischer Frakturen war mit 9,7 % (198 von 2.046 Patientinnen) gegenüber 13,0 % (266 von 2.047 Frauen) um 27 % signifikant geringer (HR 0,73; p<0,001). Sogar das Risiko nicht-vertebraler Frakturen wurde signifikant um 19 % reduziert (p=0,04). 

Der schon erwähnte Wermutstropfen war aber, dass die Reduktion des Frakturrisikos mit einem Anstieg kardiovaskulärer Ereignisse einherging: Im ersten Jahr erlitten unter Romosozumab 2,5 % der Teilnehmerinnen ein schweres kardiovaskuläres Ereignis (Myokardinfarkt, Schlaganfall), unter Alendronat waren es nur 1,9 %. (2) Die Ursache hierfür ist noch unklar, in Frage kommen auch protektive Effekte von Alendronat, also eine nur scheinbare Zunahme kardiovaskulärer Ereignisse, wofür das Fehlen dieses Sicherheitssignals in der FRAME-Studie spricht. Jedoch gibt es pathophysiologisch auch gute Argumente dafür, dass Sclerostin selbst eine protektive Gefäßwirkung ausübt. Die FDA will vor einem finalen Entscheid die BRIDGE-Studie abwarten, die derzeit die Effektivität von Romosozumab bei Männern mit Osteoporose evaluiert.

Dass Romosozumab jenseits potenzieller Limitationen bei Rheuma- oder Arthrose-Patienten eine Bereicherung der sequenziellen Osteoporose-Behandlung wäre (in FRAME hatte die Abfolge 12 Monate Romosozumab gefolgt von 12 Monaten Denosumab bereits überzeugt), verdeutlichen die gleichfalls hochran-
gig publizierten Ergebnisse der randomisierten Open-label-Studie STRUCTURE. Hierin erfolgte bei 436 Bisphosphonat-vorbehandelten Patientinnen ein direkter Vergleich von Romosozumab vs. Teriparatid über 12 Monate. Laut Bente L. Langdahl, Aarhus (Dänemark), und Kollegen zeigte sich ein signifikanter Vorteil bezüglich der Knochendichte (BMD) der Gesamt-Hüfte zugunsten von Romoszumab (+2,6 vs. -0,6 %; p<0,0001). Ob sich hieraus Schlussfolgerungen hinsichtlich einer möglichen Frakturreduktion ableiten lassen, erscheint derzeit aber noch fraglich. (3) 

Quellen:

  1. N Engl J Med 2016; 375(16):1532-1543 
  2. N Engl J Med 2017; 377(15): 1417-1427
  3. Lancet 2017; 390(10102): 1585-1594

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