RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Selektive MK2-Inhibition mit Zunsemetinib im Fokus

Nach gescheiterten Phase-II-Studien waren die p38a Mitogen-Activated Protein Kinase (MAPK)-Inhibitoren bei rheumatoider Arthritis (RA) aufgrund einer nur transienten Effektivität eigentlich schon aus dem Rennen. Nun wird mit Zunsemetinib (ATI-540) das Wirkprinzip erneut aufgegriffen, wobei dieses selektiv die p38α MAPK-Aktivierung der proinflammmatorischen Kinase MK2 hemmt. Über vorläufige Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Zunsemetinib in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Phase-IIa-Studie berichten David Gordon, Spring House (USA), und Kollegen.

In der Studie wurden 19 Patienten (18-70 Jahre) mit moderater bis schwerer RA on top einer stabilen Methotrexat (MTX)-Therapie für 12 Wochen auf orales Zunsemetinib 2x 50 mg/Tag (n=16) oder Placebo (n=3) randomisiert. Primäre Zielkriterien waren Sicherheit und Verträglichkeit, im Hinblick auf die Effektivität wurden u. a. die prozentuale Verbesserung des hsCRP-Spiegels und die Verbesserung des DAS28-CRP-Scores von Baseline bis Woche 12 bestimmt, sowie die Anteile von Patienten mit einem ACR20/50/70-Ansprechen und einer DAS28-Remission <2,6. Die Verträglichkeit von Zunsemetinib war gut, schwere unerwünschte Ereignisse blieben aus.

Im Hinblick auf die Wirksamkeit kam es unter Zunsemetinib zu einer Reduktion der medianen hs-CRP-Spiegel um ≥42 % zu allen Zeitpunkten nach Therapiebeginn. Im Zunsemetinib-Arm kam es zu einem mittleren bzw. medianen Rückgang des DAS28-CRP-Scores in Woche 12 um 2,0 respektive 2,1 Punkte; ein ACR20/50/70-Ansprechen zu Woche 12 erreichten in der Per-Protokoll-Population (n=15/2) 60, 33 und 20 % der Patienten. Die endogenen Plasmaspiegel relevanter Zytokine (TNFα, MIP-1b, IL-6, IL-8) nahmen unter der Therapie mit Zunsemetinib ab.

Für eine genauere Bewertung des Potenzials dieser Therapie ist es noch viel zu früh, aber die Limitation vorheriger MAPK-Inhibitoren im Hinblick auf Tachyphylaxie scheint überwunden zu sein, eine weitere Exploration von Zunsemetinib zunächst in einer Phase-IIb-Studie mit deutlich größeren Patientenzahlen würde sich anbieten.            

Quelle: ACR Open Rheumatol 2023; 5(2): 63-70