Die Effektivität und Sicherheit von Belimumab untersuchte eine internationale Studiengruppe um Andrea Doria, Padua (Italien), in einer Subgruppe von moderat bis schwer aktiven SLE-Patienten (SLEDAI ≥8) der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III BLISS-SC-Studie mit niedrigem Komplement (C3 <90 mg/dl und/oder C4 <10 mg/dl) und erhöhtem Anti-dsDNA-Spiegel (≥30 IU/ml) zu Behandlungsbeginn.
 

Belimumab: Aktuelle Daten zur s.c.-Formulierung

Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 für 52 Wochen auf Belimumab 200 mg s.c. 1x/Woche oder Placebo (jeweils plus Standardtherapie) randomisiert. Primärer Endpunkt der prä-spezifizierten Analyse war das SLE Responder Index (SRI)-4-Ansprechen in Woche 52. Sekundäre Endpunkte waren die Zeit bis zu einem schweren Schub und die Reduktion der Steroiddosis im Zeitraum zwischen Woche 40 und 52. 

Fast 43 % der 836 Studienpatienten erfüllten die Einschlusskriterien der Subgruppenanalyse, Placebo erhielten 108 und Belimumab 200 mg s.c. 248 Teilnehmer. Im Vergleich zu Placebo erreichten in der Verumgruppe signifikant mehr Patienten ein SRI-4-Ansprechen (64,6 vs. 47,2 %; p=0,0014) und wiesen eine um die Hälfte reduzierte Inzidenz schwerer Schübe im SLE Flare Index (SFI) in Woche 52 auf (14,1 vs. 31,5 %). Überdies gelang bei etwa doppelt so vielen Patienten eine Reduktion der Steroiddosis um ≥25 % auf ≤7,5 mg/Tag von Woche 40-52 (20,7 vs. 11,4 %; p=0,0844). Im Hinblick auf unerwünschte Ereignisse waren keine Unterschiede auszumachen, das bekannte Sicherheitsprofil von Belimumab bestätigend. Als Fazit kann gezogen werden, dass Belimumab bei serologisch aktiven Patienten mit einem SLEDAI ≥8, also genau entsprechend der Zulassung eingesetzt, signifikant die Krankheitsaktivität und in hohem Maße die Schubrate senkte und auch der Steroidbedarf abnahm – im Trend jeweils stärker als in der Gesamtkohorte. Dies kann als weiterer Beleg für die gute Wirksamkeit des BLyS-Inhibitors in solch einem Patientenkollektiv gewertet werden. (1)
 

Blisibimod: Gemischte Ergebnisse in Phase-III-Studie

Nach längerer Wartezeit wurden kürzlich von US-amerikanischen Rheumatologen um Joan T. Merrill, Oklahoma City, die bereits vorab bekannt gegebenen Ergebnisse der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie CHABLIS-SC1 zu Blisibimod publiziert.

Letztlich führten diese zur Einstellung von dessen Weiterentwicklung, obwohl gezielt SLE-Patienten mit höherer Krankheitsaktivität, hohem Steroidbedarf und serologischer Aktivität (Anti-dsDNA und niedriges C3 und/oder C4) eingeschlossen worden waren, bei denen eine gute Wirksamkeit des BAFF-Inhibitors zu erwarten gewesen wäre. 442 SLE-Patienten mit ANA- oder Anti-dsDNA-Positivität plus SELENA-SLEDAI-Score ≥10 trotz einer Standardtherapie wurden auf Blisibimod 200 mg s.c. oder Placebo randomisiert (ein Steroidabbau wurde früh ab Woche 8 befürwortet).

Der primäre Endpunkt eines SRI-6-Ansprechens in Woche 52 wurde verfehlt, obwohl sich ein signifikanter steroidsparender Effekt zeigte und signifikant mehr Blisibimod-Patienten ihre Steroiddosis reduzieren konnten. Letztere erzielten zugleich ein überdurchschnittlich hohes SRI-6-Ansprechen. Jene Patienten mit einem Albumin/Kreatinin-Quotienten ≥56,5 mg/mmol zu Baseline erreichten unter Blisibimod signifikant häufiger eine Reduktion um >50 und/oder einen Wert <56,5 mg/mmol. Auch eine Abnahme von Autoantikörpern und B-Zellen sowie ein Anstieg von C3/C4 wurde unter dem BAFF-Inhibitor verzeichnet. Trotz guter Verträglichkeit, erfolgreicher Steroidreduktion, verminderter Proteinurie und guter Biomarker-Response wird der Antikörper angesichts des verfehlten primären Endpunkts nicht weiterverfolgt. (2)

Epratuzumab: Effektiv bei Patienten mit Sjögren-Syndrom

Letzteres gilt auch für den monoklonalen Anti-CD22-Antikörper Epratuzumab, der – nach einem neutralen Ergebnis in den beiden randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien EMBODY 1 und 2 – laut Jacques-Eric Gottenberg, Straßburg (Frankreich), und Kollegen in Post-hoc-Analysen nunmehr in einer Subgruppe von SLE-Patienten mit assoziiertem Sjögren-Syndrom eine zumindest moderate Effektivität zeigte. 

In die Studien waren 1.584 Patienten eingeschlossen worden und jene 113 SLE-Patienten mit Anti-SSA-Positivität und der Diagnose eines assoziierten Sjögren-Syndroms separat analysiert. Patienten mit dieser Diagnose, aber nicht jene ohne, erreichten zu einem höheren Anteil unter Epratuzumab ein BICLA-Ansprechen und eine Reduktion des BLIAG-Scores. Begleitet wurde das bessere klinische Ansprechen dieser Subgruppe von einer reduzierten Anzahl von B-Zellen und einem niedrigeren IgM-Spiegel. (3) Unmittelbar praxisrelevant sind diese Befunde nicht, jedoch könnte das auch an der B-Zelle ansetzende, off-label bei SLE und primärem Sjögren-Syndrom genutzte Rituximab in solch einem Kollektiv Vorteile haben, womöglich auch Belimumab.

Ein potenzieller Therapiekandidat bei SLE ist noch Rigerimod, das im Fall seiner Zulassung als Lupuzor™ vermarktet werden soll. Das nicht immunsupprimierende Polypeptid schaltet gezielt CD4-T-Zellen aus, bevor diese B-Zellen überstimulieren können.

Rigerimod: Erste Interimsergebnisse aus Phase-II-Studie

Das Unternehmen ImmuPharma gab am 23. April erste Interimsergebnisse der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie Ph3-Lupus bekannt. Rigerimod zeigte im primären Endpunkt ein gegenüber Placebo (jeweils auf dem Boden einer Standardtherapie) besseres SRI-4-Ansprechen (52,5 vs. 44,6 %) in der Primäranalyse aller 202 Teilnehmer, der Nachweis eines signifikanten Vorteils wurde jedoch – wohl nicht zuletzt angesichts der hohen Placebo-Antwort – verfehlt (p=0,2631). Rigerimod zeigte zudem ein geringfügig höheres SRI-Ansprechen gegenüber Placebo (68,8 vs. 59,2 %) bei den 153 Patienten, die die Studie abgeschlossen haben (p-Wert noch nicht verfügbar). Anti-dsDNA-positive Patienten scheinen besser auf den Wirkstoff anzusprechen. Ob die finalen Daten dann wirklich den Weg zu einer Zulassung weisen, scheint äußerst fraglich, als wesentlicher Vorteil der Substanz ist in erster Linie dessen offenbar ausgezeichnetes Sicherheitsprofil zu sehen.          

Quellen:
1 Arthritis Rheumatol 2018; doi: 10.1002/art.40511
2 Ann Rheum Dis 2018; doi: 10.1136/annrheumdis-2018-213032
3 Arthritis Rheumatol 2018; 70(5): 763-773