Nachdem nach inadäquatem Ansprechen auf Methotrexat (MTX) oder andere csDMARDs zunächst nur TNFα-Inhibitoren als nächste Therapiestufe verfügbar waren, sind in den letzten Jahren mit dem IL-12/23-Hemmer Ustekinumab, dem IL-17A-Inhibitor Secukinumab (Ixekizumab wird in Kürze folgen) und Abatacept eine Vielzahl weiterer Therapien hinzugekommen. Nach Apremilast dürfte als zweites orales Medikament nun der JAK-Inhibitor Tofacitinib die Zulassungshürde überwinden, nachdem nun die auf Kongressen zuvor dargelegten Ergebnisse aus zwei Phase-III-Studien hochrangig publiziert wurden.
Die Ergebnisse aus OPAL Broaden und Beyond
Zunächst zu den von Philip J. Mease, Seattle (USA), und Kollegen vorgestellten Ergebnissen der 12-monatigen Phase-III-Studie OPAL Broaden. In dieser wurden 422 Patienten mit aktiver PsA, die auf eine Therapie mit csDMARDs (i.e. MTX) unzureichend angesprochen hatten, im Verhältnis 2:2:2:1:1 auf Tofacitinib 2x 5 oder 2x 10 mg/Tag oder Adalimumab 40 mg s.c. alle 2 Wochen als aktiver Kontrolle oder Placebo (mit 1:1 Wechsel auf Tofacitinib 2x 5 oder 2x 10 mg/Tag in Monat 3) randomisiert. Die beiden ko-primären Endpunkte, das ACR20-Ansprechen in Monat 3 und die Veränderung im HAQ-DI-Score von Studienbeginn bis Monat 3, wurden signifikant erfüllt. Im Ergebnis erreichten unter Tofacitinib 5 und 10 mg 50 bzw. 61 % der Patienten ein ACR20-Ansprechen vs. 33 % unter Placebo (p<0,01 bzw. <0,001) und 52 % unter Adalimumab. Signifikante Vorteile wurden auch im ΔHAQ-DI mit -0,35 und -0,40 unter Tofacitinib vs. -0,18 unter Placebo (p=0,006 bzw. <0,001) und -0,38 unter Adalimumab verzeichnet. Signifikante Effekte zeigten sich auch für die ACR50/70-Response, den PASI75 (>40 %) sowie Enthesitis und Daktylitis. Die Effektivität war vergleichbar mit Adalimumab, mit z. T. numerischen Vorteilen der 10 mg-Dosis. Bis Monat 12 steigerte sich das Ansprechen noch, so für Tofacitinib 10 mg im ACR20/50/70-Ansprechen auf 70, 48 und 31 % (vs. Adalimumab mit 60, 41 und 29 %) oder im PASI75 (67 vs. 55 %). Nur geringe Effekte zeigten sich für die sehr niedrige radiologische Progression im mTSS, die numerisch unter Adalimumab schwächer ausfiel. Bei der Verträglichkeit war Tofacitinib mit Adalimumab vergleichbar. (1)
Über die OPAL Beyond-Studie berichtete ein internationales Team um Dafna D. Gladman, Toronto (Kanada). In dieser 6-monatigen Studie, die – bei ansonsten mit OPAL Broaden identischen Einschlusskriterien – Tofacitinib bei mit ≥1 TNFα-Blocker (Absetzen aufgrund Ineffektivität oder Intoleranz) vorbehandelten PsA-Patienten untersuchte, wurden 395 aktive PsA-Patienten im Verhältnis 2:2:1:1 auf Tofacitinib 2x 5 mg oder 2x 10 mg/Tag oder Placebo (mit in Monat 3 Wechsel auf Tofacitinib 2x 5 oder 2x 10 mg/Tag) randomisiert. Auch hier erfolgte die Therapie in Kombination mit einem csDMARD, die ko-primären Endpunkte entsprachen jenen in OPAL Broaden.
Nach drei Monaten erreichten signifikant mehr PsA-Patienten unter Tofacitinib 5 und 10 mg den primären Endpunkt eines ACR20-Ansprechens (65 bzw. 62 vs. 31 %; je p<0,001) und ΔHAQ-DI (-0,39 bzw. -0,35 vs. -0,14; je p<0,001) als unter Placebo. Erneut stellte sich ein signifikantes ACR20-Ansprechen bereits nach zwei Wochen ein. Ein signifikanter Vorteil zeigte sich auch im ACR50-Ansprechen (je knapp 30 %) und für die 10 mg-Dosis im PASI75 (43 %), ebenso (5 und 10 mg) in puncto Enthesitis und Daktylitis. Die positiven Effekte setzten sich bis Monat 6 fort, mit z. B. einem ACR20/50-Ansprechen von 60 und 38 %. Mit Ausnahme des PASI75-Ansprechens wurde anders als in OPAL Broaden die größere Effektstärke jeweils unter Tofacitinib 2x 5 mg/Tag erzielt. Die Verträglichkeit von Tofacitinib war gut, neue Sicherheitssignale wurden nicht berichtet. (2)
Quellen:
- N Engl J Med 2017; 377(16): 1537-1550
- N Engl J Med 2017; 377(16): 1525-1536
Kompakt
Sowohl bei PsA-Patienten mit Versagen auf csDMARD- als auch TNFα-Inhibitoren hat sich Tofacitinib als wirksam über quasi das komplette Krankheitsspektrum erwiesen. Insgesamt waren die Unterschiede zwischen beiden Dosierungen nur minimal, sodass es durchaus plausibel wäre, wenn sich die Zulassungsbehörden (vor allem die EMA) wie schon bei RA dazu entschließen würde, „nur“ die niedrigere Dosierung von 2x 5 mg/Tag zuzulassen. So oder so würde der JAK-Inhibitor (auch Baricitinib wird in dieser Indikation geprüft) die verfügbaren Behandlungsmöglichkeiten gerade auch aufgrund der oralen Einnahme positiv erweitern.
