Dualer TYK-2/JAK-1-Inhibitor erreicht Endpunkte in Phase-III-Studie

Abb.: VALOR-Studie: Verlauf des TIS-Ansprechens mit GK-Reduktion unter Brepocitinib 30 oder 15 mg/Tag versus Placebo

Bei Dermatomyositis (DM) wurden vielfach in therapierefraktären Fällen gute Erfolge mit Januskinase (JAK)-Inhibitoren berichtet, insbesondere solchen, die primär an JAK-1 ansetzen. Auch die Tyrosinkinase (TYK)-2 erscheint bei DM ein interessantes Target zu sein. Zu Brepocitinib, einem selektiven, oral einzunehmenden TYK-2/JAK-1-Inhibitor der ersten Generation, der die mit DM assoziierte Zytokin-Signalübertragung blockiert, wurde mit VALOR eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie durchgeführt. Deren Ergebnisse wurden parallel auf dem AAD 2026 präsentiert und von der internationalen, primär US-amerikanischen Studiengruppe um Ruth Ann Vleugels, Boston, und Julie J. Paik, Baltimore (USA), im NEJM publiziert.

In der Studie erhielten Erwachsene (median 50 Jahre) mit aktiver, therapierefraktärer DM – MMT-8 von 80-142, erhöhter CDASI-A und inadäquates Ansprechen auf Standardtherapien wie Glukokortikoide (>75 %), DMARDs (>80 % mit >=2; 11 bzw. 7 % mit Rituximab bzw. Cyclophosphamid vorbehandelt) oder IVIG (ca. 25 %) – im Verhältnis 1:1:1 über 52 Wochen 1x täglich 30 mg Brepocitinib, 15 mg Brepocitinib oder Placebo. Die Standardtherapien wurden fortgeführt und die Glukokortikoid (GK)-Dosis schrittweise reduziert. Primärer Endpunkt war der Total Improvement Score (TIS), ein validierter, zusammengesetzter Myositis-Index (mit Werten von 0 bis 100, wobei höhere Werte eine stärkere Verbesserung anzeigen), in Woche 52. Wichtige sekundäre Endpunkte, darunter die Krankheitsaktivität der Haut (CDASI-A), die Reduktion der GK-Dosis und die körperliche Funktionsfähigkeit, wurden in einer multiplizitätskontrollierten Sequenz untersucht.

VALOR-STUDIE: BREPOCITINIB RASCH UND LANGANHALTEND WIRKSAM

Insgesamt wurden 241 Patienten randomisiert: jeweils 81 erhielten entweder 30 oder 15 mg Brepocitinib und 79 Placebo. In Woche 52 betrug der mittlere TIS 46,5, 37,5 bzw. 31,2 (Differenz zwischen 30 mg Brepocitinib und Placebo 15,3, 95% KI 6,7-24,0; p<0,001; bzw. zwischen 15 mg Brepocitinib und Placebo 6,3, 95% KI -2,4 bis 14,9) (Abb.). Brepocitinib 30 mg war Placebo in allen neun wichtigen sekundären Endpunkten signifikant überlegen, darunter bezüglich der Muskelstärke (MMT-8), Krankheitsaktivität der Haut, Reduktion der systemischen GK-Dosis und der funktionellen Beeinträchtigung. Verbesserungen zeigten sich bereits ab Woche 4 und blieben bis Woche 52 bestehen. Mehr als zwei Drittel der mit 30 mg Brepocitinib behandelten Patienten erreichten ein TIS40-Ansprechen, 62 % konnten die Prednison-Dosis auf ≤2,5 mg/Tag reduzieren und 42 % es sogar ganz absetzen.

Schwere Infektionen traten unter Brepocitinib 30 mg häufiger auf als in der Placebo-Gruppe (10 vs. 1 %), waren aber beherrschbar und führten nur selten zum Abbruch der Therapie. Es traten während der Studie keine Todesfälle auf. Ein besonders interessanter Aspekt: Zum Studienabbruch führende unerwünschte Ereignisse waren im Placebo-Arm häufiger, ebenso Malignitäten sowie kardiovaskuläre oder thromboembolische Ereignisse. Die Studienautoren vermuten, dass die hohen Raten dieser Ereignisse unter Placebo das mit DM und hohem Steroidbedarf einhergehende Basisrisiko widerspiegeln. Die gleichzeitige Reduktion von Krankheitsaktivität und Steroidlast durch Brepocitinib könnte diese Risikoreduktion erklären.

FAZIT

Bei Erwachsenen mit therapieresistenter Dermatomyositis führte Brepocitinib in einer Dosis von 30 mg somit zu signifikanten Vorteilen hinsichtlich eines kombinierten Myositis-Index, des Schweregrads der Hauterkrankung, der Reduktion des Steroidbedarfs und der funktionellen Beeinträchtigung. Eine US-Zulassung könnte noch im Lauf dieses Jahres im Rahmen eines Priority Review erfolgen, über europäische Pläne des US-Herstellers ist noch nichts verlautbart worden.

Quelle: N Engl J Med 2026; 394(19): 1883-1893

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DERMATOMYOSITIS