Positive Effekte von Belimumab in Bezug auf renale Parameter waren bereits in Post-hoc-Analysen zu den Phase-III-Studien bei SLE verzeichnet worden – nicht überraschend, da es BAFF inhibiert, welches seinerseits die renale Entzündung fördert. Auf dieser Basis wurden in die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, 104-wöchige Phase-III BLISS-LN-Studie 448 erwachsene SLE-Patienten mit proliferativer LN eingeschlossen und im Verhältnis 1:1 auf i.v. Belimumab 10 mg/kg in Kombination mit einer Standardtherapie (SoC: zunächst 2-monatige Induktion mit hoch dosierten Glukokortikoiden, GK, plus Cyclophosphamid, CYC, danach Erhaltung mit niedrig dosierten GK plus Azathioprin, oder Induktion mit Hochdosis-GK und Mycophenolat Mofetil, MMF, und Erhaltung mit Niedrigdosis-GK plus MMF; Steroide ab Woche 24 ≤10 mg/Tag) oder Placebo plus SoC randomisiert. Eine aktive LN wurde bioptisch (ISN/RPS-Kriterien: Klasse III, IV, V oder III plus V oder IV plus V) und klinisch (Albumin/Kreatinin-Quotient, uPCR ≥1 bei Screening) gesichert. Im Mittel waren die Teilnehmer ca. 33 Jahre alt, 88 % waren Frauen, die Krankheitsdauer betrug 0,2 Jahre, 58 % hatten eine LN Klasse III oder IV und mittlere eGFR von 98,5 ml/min/1,73 m2 bzw. ein uPCR von 2,55.
Gute Wirksamkeit als Erhaltungstherapie
Primärer Studienendpunkt war eine primäre effektive renale Response (PERR) in Woche 104, definiert als eGFR ≥60 ml/min/1,73 m2 oder von ≥80 % des Ausgangswertes vor dem Schub und ein uPCR ≤0,7 und kein Therapieversagen. Sekundäre hierarchische Endpunkte waren ein komplettes renales Ansprechen (CRR) in Woche 104, definiert als eGFR ≥90 % des Ausgangswertes vor dem Schub oder im Normbereich und uPCR <0,5 und kein Therapieversagen, eine PERR in Woche 52, die Zeit bis zum Tod oder einem renalen Ereignis, letzteres war definiert als terminale Niereninsuffizienz, Verdopplung des Serum-Kreatinin, renale Verschlechterung (Anstieg der Proteinurie bzw. eingeschränkte Nierenfunktion) oder renal-bedingtes Therapieversagens. Zuletzt wurde noch eine ordinale renale Response (ORR) in Woche 104 erfasst, definiert als ein komplettes, partielles oder kein Ansprechen (partielle ORR = keine eGFR-Verschlechterung >10 % oder normale eGFR, ≥50 % Abnahme des uPCR oder uPCR <3,0, kein Therapieversagen, keine komplette renale Remission). Im primären Endpunkt PERR zeigte sich über zwei Jahre ein signifikanter Vorteil von Belimumab (43,0 vs. 32,3 %, Odds ratio, OR 1,55, 95% KI 1,0-2,3; p=0,0311). Gleiches gilt für die sekundären Endpunkte CRR in Woche 104 (30,0 vs. 19,7 %, OR 1,74; p=0,0167), PERR in Woche 52 (46,6 vs. 35,4 %, OR 1,59; p=0,0245), Zeit bis zum Tod oder einem renalen Ereignis (15,7 vs. 28,3 %, Hazard ratio, HR 0,51; p=0,0014) und ORR in Woche 104 (p=0,01) (Abb.). Einen SLEDAI-2K-Score <4 erreichten 27,8 vs. 18,4 % der Teilnehmer unter Belimumab plus SoC gegenüber der alleinigen SoC (OR 1,76; p=0,0164). Es bestätigte sich das gute Sicherheitsprofil von Belimumab, alle und schwere unerwünschte Ereignisse waren in beiden Gruppen auf ähnlichem Niveau, auch bezüglich Depression oder Suizidalität gab es keine Sicherheitssignale.
Mit Belimumab zeichnet sich somit bei LN-Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf bisherige Standardtherapien eine potenzielle neue Therapieoption zur Remissionserhaltung ab, die eine signifikante Verbesserung des renalen Ansprechens bei gutem Sicherheitsprofil verspricht. Von einer Zulassung ist auszugehen, ob sich diese aber auch auf die besser praktikable s.c.-Applikation erstrecken wird, bleibt fraglich.
Quelle: N Engl J Med 2020; 383(12): 1117-1128
