Bei dem teuren und aufwendigen Verfahren werden mittels Leukapherese die T-Zellen des Patienten extrahiert und mit Hilfe viraler Vektoren so transformiert, dass sie Rezeptorproteine exprimieren, die an ein spezifisches Antigen auf anderen Zellen binden, die eliminiert werden sollen. Die transformierten T-Zellen werden dann wieder dem Patienten injiziert, wo sie dann die Zielzellen – bei Malignitäten und auch SLE sind dies B-Zellen – eliminieren. Es handelt sich dabei um eine tiefe Depletion von B-Zellen, die nach Rekonstitution wieder ihre normale Aktivität aufnehmen. Im letzten Jahr konnte auf diese Weise eine 20-jährige Frau nach etwa einem Monat in eine komplette Remission gebracht werden, nachdem sie zuvor auf jede denkbare Medikation, einschließlich einer Anti-B-Zelltherapie mit Rituximab, versagt hatte.
Medikamentenfreie Remission über bislang 12 Monate
Dieser Erfolg bewog die Arbeitsgruppe die CAR-T-Zelltherapie in einer Pilotstudie bei weiteren therapierefraktären SLE-Patienten (n=5, 4 Frauen und ein Mann, im Alter zwischen 18 und 24 Jahren) zu explorieren. Zu Baseline lag der SLEDAI-2K-Score zwischen 8 und 16 Punkten. Alle Patienten hatten eine Haut- und Nierenbeteiligung, bei 4 waren auch die Gelenke betroffen. In allen 5 Fällen brachten weder Glukokortikoide, Hydroxychloroquin, Belimumab noch Mycophenolat Mofetil einen Erfolg, bei einigen der Patienten auch nicht Rituximab, Cyclophosphamid (CYC) und Azathioprin. Alle Patienten wurden einer T-Zell-Extraktion unterzogen mit ex-vivo Transformation mit dem CD19-Antigen auf B-Zellen als Zielstruktur sowie einer Lymphodepletion mit Fludarabin und CYC. Die CAR-T-Zelldosis betrug 1x 106 Zellen pro kg Körpergewicht (KG). Nach spätesten einer Woche war die B-Zellzahl bei allen 5 Patienten auf 0 gefallen, was auch nach 30 Tagen noch der Fall war. Andere Immunzellen fielen auch ab, deren Zahl erholte sich nach 2-3 Wochen.
Wie erhofft war quasi keine SLE-Krankheitsaktivität mehr nachweisbar, der SLEDAI-2K sank in Monat 3 bei 4 Patienten auf 0 und auf 2 bei einem Patienten (mit einem Ausgangswert von 16, hier könnte eine bereits gegebene Nierenschädigung eine Rolle spielen), die Proteinurie verschwand ebenfalls. Es wurde durchweg eine medikamentenfreie Remission gemäß den DORIS-Kriterien erreicht, die bis Monat 12 nach der CAR-T-Zelltherapie fortbestand, obwohl es nach durchschnittlich 110 (± 32) Tagen zu einer Rückbildung von B-Zellen kam (dabei handelte es sich um naive B-Zellen, deren „Reset“ war somit erfolgreich). Überdies kam es nicht nur zu einem Abfall des dsDNA-Spiegels, sondern bei allen Patienten auch zu einer vollständigen Serokonversion. Es gab keine oder nur milde unerwünschte Ereignisse, zu einem Zytokinfreisetzungssyndrom (aber nur Grad 1) kam es in drei Fällen, ZNS-Effekte blieben aus. Ebenfalls hatten drei Patienten leichtes Fieber, es gab aber keine Infektionen.
Auch wenn die Frage nach der Dauer des Therapieerfolgs offen bleibt und das Verfahren erst noch bei deutlich mehr SLE-Patienten getestet werden muss, sind die ersten Ergebnisse absolut spektakulär – entsprechend soll die CAR-T-Zelltherapie ab dem Jahr 2023 in einer Basket-Studie auch bei anderen schweren Autoimmunerkrankungen untersucht werden.
Quelle: Nat Med 2022; doi: 10.1038/s41591-022-02017-5
