Zwei wichtige Beiträge zu allgemeinen Themen sollen aber zu Beginn gewürdigt werden. Eine indische Arbeitsgruppe widmete sich der Frage, wie es um die Qualität der KI-generierten Informationen für Rheumapatienten bestellt ist. (1) Die fünf am meisten verwendeten Systeme wurden mit 15 Patienten-relevanten Fragen aus fünf Domänen (z. B. Vollständigkeit, Klarheit, Genauigkeit, Fehlerhaftigkeit) getestet, drei verblindete Experten überprüften die Qualität der Antworten. Drei auch in deutscher Sprache vorliegende Large Language Models (LLMs) erwiesen sich als besonders qualitätsvoll und können auch unseren Patienten empfohlen werden: DeepSeek (beste Bewertung), Gemini und ChatGPT.

Shared Decision ist ein oft fast floskelhaft verwendetes Stichwort in den übergeordneten Prinzipien fast aller therapieorientierten Leitlinien, wenn es um Therapieentscheidungen geht. Was aber ist der tatsächliche Mehrwert, wenn Patienten die Therapieentscheidung (mit)bestimmen? Hier setzte eine brillante holländische Studie namens BACH (Better After Choosing) mit erstaunlichen Ergebnissen an. (2) Nach intensiver Aufklärung über die verwendeten Therapien wurden je 50 Patienten randomisiert-kontrolliert entweder ohne eigene Einflussnahme mit Filgotinib bzw. einem TNF-Inhibitor (TNFi) behandelt oder konnten selbst zwischen diesen beiden Therapien wählen, 55 % entschieden sich dabei für den JAK-Inhibitor (JAKi). In diesem Ausmaß überraschend sorgte die Therapieentscheidung durch den Patienten für deutlich bessere Ergebnisse in allen Outcome-Parametern, und dies galt für beide Therapiemöglichkeiten in gleichem Maße. Als Beispiel betrug der durchschnittliche DAS28 nach 24 Wochen Therapie bei Patientenwahl 2,24 vs. 2,71 in der anderen Gruppe – der Mehrwert von Shared Decision ist damit erstmals durch Ergebnisse belegt!

ALLGEMEINES RUND UM DIE RA EINSCHLIESSLICH KOMORBIDITÄTE

Die Häufigkeit von Morbus Parkinson bei den wichtigsten entzündlich-rheumatischen Erkrankungen (ERE) wurde durch das Karolinska Institut in Stockholm untersucht. (3) Dabei gab es eine Überraschung: Während sich für die Psoriasis-Arthritis (PsA) kein Unterschied zur Normalbevölkerung fand und die axiale Spondyloarthritis (axSpA) numerisch eine gering gesteigerte Häufigkeit bot, war das Risiko bei RA-Patienten signifikant um fast 30 % reduziert. Bei der Ursachenforschung zeigte sich bei dieser Erkrankung ein deutlich erhöhter Anteil an Rauchern. Nikotin aktiviert zerebrale Acetylcholin-Rezeptoren und steigert so die Dopamin-Freisetzung, hypothetisch könnte dies das Ergebnis mit begründen.

Die Schlaganfall-Prävalenz ist bei RA im Vergleich zur Normalbevölkerung deutlich erhöht. In einer Untersuchung aus der RA-Langzeitkohorte der Mayo-Klinik in Rochester ließ sich allerdings feststellen, dass die deutliche Erhöhung im Zeitraum 1980 bis 1999 nach der Jahrtausendwende, also im Zeitalter der Biologika-Verfügbarkeit, nicht mehr feststellbar war, die Prävalenz näherte sich allmählich der Normalbevölkerung an. (4) Weiter signifikant erhöht bleibt allerdings mit 14 vs. 7 % die Schlaganfall-assoziierte Mortalität. Sollte man das kardiovaskuläre (CV) Screening mittels Carotis-Doppleruntersuchung bei Patienten mit ERE häufiger einsetzen? Dieser Frage ging eine norwegische Studiengruppe bei 1.397 konsekutiven Patienten mit RA, PsA und axSpA ohne CV-Anamnese nach. (5) Die Prävalenz des Plaque-Nachweises lag insgesamt bei 45 %. Bei über 60-jährigen Patienten war das Risiko generell unabhängig von der Menge an zusätzlichen CV-Risikofaktoren hoch, hier sollte diese Untersuchung dementsprechend stets indiziert sein. Umgekehrt war die Häufigkeit bei unter 45-Jährigen generell sehr niedrig, in der Gruppe 45 bis 60 Jahre dagegen spielte die Menge der zusätzlichen CV-Risikofaktoren eine wichtige Rolle, eine hohe Prävalenz zeigte sich bei vier zusätzlichen Faktoren.

Zusätzliche Schmerzprobleme wirken bei RA als Remissionsbremse – dies bestätigte sich in einer Post-hoc-Analyse aus der NORD-STAR-Studie. (6) Es wurden hier 450 Patienten mit Remission nach 24 Wochen mit 76 Patienten verglichen, die keine Remission erreichten. Das Ergebnis war eindeutig: Lagen unakzeptable bzw. refraktäre Schmerzen vor, so wurde mit einer Odds Ratio (OR) von 6,2 die Remission verfehlt. Dies zeigt, wie wichtig es ist, Patienten mit unabhängigem Schmerzproblem zu identifizieren, bei diesen ist eine zusätzliche Schmerztherapie einem hektischen DMARD-Wechsel unbedingt vorzuziehen. Häufigkeit und begünstigende Faktoren für „Frailty“ (Gebrechlichkeit) bei früher RA wurden in einer weiteren Studie aus der Langzeitkohorte der Mayo-Klinik untersucht. (7) Im Zeitraum 2000 bis 2019 hatten Patienten mit beginnender RA im Vergleich zur Normalbevölkerung ein 1,8-fach erhöhtes Risiko, Seropositivität erhöhte die Frequenz nochmals deutlich. Als begünstigende Faktoren erwiesen sich neben dem Alter Komorbiditäten, modifizierbare CV-Risikofaktoren und weitere Marker hoher RA-Aktivität, aber nicht das Geschlecht.

Die Identifikation von Risikofaktoren für eine mit RA mit interstitieller Lungenerkrankung (RA-ILD) ist essenziell, um ein frühzeitiges Screening für gefährdete Patienten einzuleiten. In der multizentrischen ANCHOR-RA-Studie wurde zunächst die Häufigkeit der ILD als Manifestation der RA ermittelt, sie lag bei 9,1 %. (8) Als wichtigste Risikofaktoren erwiesen sich (wie vorbekannt) höheres Alter, männliches Geschlecht, Rauchen, Seropositivität, hohe Krankheitsaktivität und Vorhandensein von weiteren extraartikulären Manifestationen. Wenn einige dieser Risikofaktoren zusammenkommen, ist die Durchführung einer HRCT als Screening-Methode essenziell.

Methotrexat (MTX), Abatacept, Rituximab und JAKi haben sich – bei generellem Fehlen von randomisiert-kontrollierten Studien (RCTs) – in Fallserien als wirksame DMARD-Therapien erwiesen, gegebenenfalls in Kombination mit Antifibrotika. Während MTX stets als Kombinationspartner mit berücksichtigt werden sollte, ist die Reihung zwischen den anderen drei unklar. In einer taiwanesischen Studie wurde Abatacept mit JAKi (je 581 Patienten) mittels Target Trial Emulation-Framework, einer RCT-simulierenden Methode, verglichen. (9) Hier zeigte sich unter JAKi ein signifikant größeres Risiko für Progredienz und Mortalität (Hazard Ratio, HR 1,57 bzw. 1,59) – demnach ergäbe sich für Abatacept ein Vorteil.

UPDATE ZU KONVENTIONELLEN DMARD

Während in London weder zu Glukokortikoiden (GK) noch zu Leflunomid oder Sulfasalazin Beiträge mit interessanten neuen Aspekten präsentiert wurden, machte MTX in dieser Rubrik mit einer Reihe spannender Neuigkeiten eine Ausnahme. In einer offenen Pilotstudie einer Arbeitsgruppe aus Leeds wurde nach prädiktiven Faktoren für das Ansprechen bei früher RA gesucht. (10) Es zeigte sich, dass die Anzahl naiver CD+T-Zellen prädiktiv für die Prognose und das Ansprechen auf MTX bzw. in der Vergleichsgruppe Etanercept plus MTX ist: Bei niedrigem Ausgangslevel war die MTX-Monotherapie der Kombination mit Etanercept deutlich unterlegen. Dieser Marker könnte somit signalisieren, dass anstatt des Leitlinien-gemäßen Therapiebeginns mit MTX der frühzeitige Einsatz eines Biologikums Sinn macht.

In einer spannenden Untersuchung aus dem RABBIT-Register wurde die Wechselwirkung zwischen MTX und Metamizol (die gleichzeitige Gabe ist eigentlich zumindest bei älteren Patienten kontraindiziert) thematisiert, ausgewertet wurde der Zeitraum 2006 bis 2024. (11) In diesem Zeitraum fanden sich 55.855 Patienten mit überlappender Verschreibung, Metamizol-Verordnungen stiegen von 15 % 2006 auf 32 % 2024 mit starkem Anstieg bei älteren Patienten. Leider wurde allein 2024 bei 32 % der MTX-Patienten zugleich Metamizol verschrieben (zu 73 % von Allgemeinärzten, nur zu 8 % von Rheumatologen). Dass dieses Problem alles andere als trivial ist, zeigt sich daran, dass 407 Patienten mit Hospitalisierung wegen Agranulozytose (z. T. mit Todesfolge) erfasst wurden. Dies betraf fast ausschließlich die Gruppe der über 60-jährigen Patienten (steigende Tendenz mit zunehmendem Alter).

Eine indische Studie ging der Frage nach, ob bei ausgeschöpfter MTX-Dosierung (25 mg/Woche) mit gesplitteter oraler Gabe morgens/abends ein ähnlich guter Outcome erreichbar ist wie mit der s.c.-Applikation. (12) Das Ergebnis war eindeutig: Die s.c.-Gabe war überlegen, nach 16 Wochen war die ACR50-Response doppelt so hoch wie bei oraler Split-Einnahme. Die orale Gabe zeigte darüber hinaus deutlich häufiger einen Anstieg der Transaminasen. Ein weitere Beitrag, in diesem Fall aus der Schweiz, belegte die Bedeutung der MTX-induzierten Osteopathie. (13) In dieser prospektiven, register-basierten Studie wurden im Zeitraum 2015 bis 2023 bei 20.563 Patienten 1.451 solitäre und 71 multiple Frakturen der unteren Extremität erfasst. Bei den multiplen Frakturen war MTX der einzige nachweisbare Risikofaktor, das Risiko war im Vergleich zur Kontrollgruppe ohne MTX achtfach erhöht. Aus anderen Untersuchungen wissen wir, dass bei Auftreten einer Fraktur in der unteren Extremität unter MTX diese Therapie definitiv abgesetzt werden muss, da das Rezidivrisiko ansonsten bei nahezu 100 % liegt.

NEUES ZU BIOLOGIKA UND JAK-INHIBITOREN

In einer Auswertung aus der deutschen Kerndokumentation wurden die Langzeiteffekte gezielter Therapien (bDMARDs, JAKi) auf die Teilhabe am Arbeitsleben bei 497 Patienten mit RA, PsA und axSpA untersucht (maximale Krankheitsdauer zu Beginn der Studie fünf Jahre), die Überwachungszeit betrug mindestens drei Jahre. (14)

Es zeigte sich unter den modernen Therapieformen eine ausgezeichnete Langzeitarbeitsfähigkeit mit deutlich reduzierten krankheitsbedingten Ausfallzeiten. Nicht ganz so gut waren die Resultate, wenn bei Studienbeginn eine hohe Krankheitsaktivität vorlag. Insgesamt wird damit auch unter dem Aspekt der Arbeitsteilhabe der Nutzen einer möglichst schnellen und bestmöglichen Krankheitskontrolle bestätigt.

Ein unfreiwilliger Biosimilar-Switch ist dem Patienten zumutbar – das ist die Quintessenz einer dänischen Untersuchung. (15) Hier wurde aufgrund neuer Verträge staatlich der zwangsweise Wechsel vom Adalimumab-Biosimilar SB5 auf GP2017 angeordnet. Eine Auswertung nach einem Jahr bei 1.206 Patienten ergab, dass weder bezüglich der Wirksamkeit noch der Verträglichkeit irgendwelche negativen Folgen festzustellen waren.

Mehr und mehr zeigen Studien, dass nach Erfolglosigkeit des ersten TNFi als Zweitlinien-Starttherapie ein Wechsel des Wirkprinzips (Swapping) im Vergleich zum Einsatz eines zweiten TNFi (Cycling) die bessere Option ist. Dies wurde in London unter anderem durch eine register-basierte portugiesische Studie mit 637 RA-Patienten bestätigt. (16) Swapping führte zu einer doppelt so hohen Remissionsrate, außerdem wurde die Remission signifikant schneller erreicht und es ergab sich eine signifikant niedrigere Abbruchrate (HR 0,60). Womöglich ein noch eindrucksvollerer Beleg sind die Resultate der SELECT-Switch-Studie in einer Post-hoc-Analyse der 12-Wochen-Daten. (17) Bei Beendigung einer ersten TNFi-Therapie wurde hier randomisiert auf Upadacitinib oder Adalimumab gewechselt, in allen Endpunkten war der JAKi als Zweittherapie signifikant erfolgreicher. Interessanterweise war dies unabhängig davon, ob die erste TNFi-Therapie wegen primärem oder sekundärem Therapieversagen oder auch wegen Unverträglichkeit abgebrochen wurde.

Die Serum-Krankheit als Spätfolge einer Rituximab-Infusion ist eine bisher kaum bekannt gewordene unerwünschte Wirkung. Eine französische Arbeitsgruppe hat 94 Fälle dieser seltenen Komplikation gesammelt, sie trat 5 bis 15 Tage nach der Infusion und in 32 % bei der ersten Infusion auf, klinisch durch Fieber (86 %), Arthritis/Arthralgien (92 %), multiforme Eruptionen (79 %) und laborchemisch durch hohes CRP und Komplementverbrauch manifestiert. (18) In 89 % der Fälle gelang der Nachweis von Anti-Drug-Antikörpern. Als Therapie wurden GK verwendet, in 25 % war keine eigene Therapie nötig. Eine erneute Rituximab-Exposition führte immer zu einem erneuten Auftreten.

Seit Erscheinen der EULAR Points to Consider vor zwei Jahren ist klar, dass bei Malignom-Anamnese nach Abschluss der Tumortherapie sofort, d. h. ohne Latenz, wieder eine adäquate Behandlung der rheumatischen Grunderkrankung zu erfolgen hat, da schlechte Krankheitskontrolle das Rezidivrisiko eher erhöht – nach der vorliegenden Evidenz sind TNFi besonders geeignet, da sie möglicherweise entgegen früheren Annahmen das Tumorrisiko sogar reduzieren. In London wurde jetzt eine aufsehenerregende Studie aus der nationalen japanischen Datenbank veröffentlicht, die nahelegt, dass unter bestimmten Bedingungen eine Biologika-Therapie sogar nach Diagnosestellung eines Malignoms fortgesetzt werden kann. (19) Im frühen Tumorstadium setzten hier 24 % der betroffenen Patienten die bDMARD-Therapie wegen hoher Aktivität der rheumatischen Grunderkrankung trotz laufender Behandlung des Malignoms fort, dies führte nicht zu besonderen Problemen. Die Fünfjahres-Überlebensrate betrug bei diesen Patienten 84 %.

Auch JAKi zählen zu den DMARD, bei denen die Wirksamkeit mit zunehmendem BMI immer mehr beeinträchtigt wird – das ist die Quintessenz einer Metaanalyse aus 16 RCTs mit den vier zugelassenen JAKi und ausgewerteten Daten von 7.765 Patienten. (20) Bei allen Endpunkten nahm der Benefit gegenüber Placebo entsprechend der Höhe des BMI ab. Aus Tierversuchen weiß man, dass JAKi möglicherweise bezüglich Leberfibrose protektiv wirken. Dies wurde nun erstmals in einer japanischen Untersuchung bei Patienten aus der ANSWER-Kohorte bestätigt. (21) Über fünf Jahre ergab sich unter JAKi bei Patienten mit Leberfibrose eine signifikante Besserung des FIB-4-Index, unter Abatacept blieb dieser gleich, unter TNFi und IL-6Ri verschlechterte er sich sogar.

Unter den auf Basis der ORAL Surveillance-Studie ermittelten Warnhinweisen kamen aufgrund zahlreicher nachfolgend publizierter Daten Zweifel bezüglich eines erhöhten CV-Risikos und eines erhöhten Risikos für ältere Patienten unter JAKi-Therapie auf. Dies wurde durch in London präsentierte Daten bekräftigt. Erstmals wurden aus einer nationalen französischen Kohortenstudie Daten für Patienten ab 65 Jahre vorgestellt, insgesamt 29.252 Patienten wurden erfasst. (22) Über einen Zeitraum von sieben Jahren traten schwere CV-Ereignisse (MACE) weder in der Gesamtkohorte ab 65 Jahre noch in den separaten Analysen ab 75 Jahre sowie bei älteren Patienten mit früheren MACE in der Anamnese unter JAKi häufiger als unter TNFi auf – erneut fand sich somit kein Hinweis dafür, dass JAKi für ältere Patienten besonders gefährlich wären. Ebenso wurde durch eine Metaanalyse aus 40 Studien erneut bekräftigt, dass der CV-Outcome durch JAKi im Vergleich zu bDMARD nicht negativ beeinflusst wird. (23)

Im Auge behalten muss man hingegen ein potenziell erhöhtes Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) unter JAKi, dies gilt möglicherweise besonders für Baricitinib. In einer Auswertung aus dem schwedischen Register mit 26.116 DMARD-Therapien von 2017 bis 2024 kam es zum Auftreten von 347 VTE-Ereignissen, insgesamt also einer eher niedrigen Frequenz. (24) Die Rate pro 1.000 Patientenjahre lag hier unter JAKi bei 8,3 vs. 4,3 unter TNFi, überraschend war sie aber auch unter IL-6Ri mit 7,3 signifikant erhöht, dies war bisher so nicht vermutet worden. Die seit Langem erwarteten Ergebnisse der FDA-initiierten Baricitinib-Langzeitstudien RA-BRIDGE und RA-BRANCH mit einer Risikopopulation für thromboembolische Ereignisse wurden jetzt in London erstmals präsentiert. (25) Im Vergleich zu TNFi bot Baricitinib eine erhöhte VTE-Rate, das Ergebnis erreichte zwar keine Signifikanz, der primäre Endpunkt – Nachweis der Nichtunterlegenheit – wurde jedoch verfehlt. Nebenbefundlich lag unter Baricitinib die Rate schwerer Infektionen (SIE) signifikant höher, hingegen fanden sich hier keine Unterschiede bei MACE und Malignomen (Abb.).

WEITERE DATEN ZU INFEKTIONEN UND DMARD-THERAPIEN

Die Inzidenz von Herpes Zoster (HZ) bei RA-Patienten mit Bezug zur Therapie wurde bevölkerungsbasiert in einer Untersuchung aus dem schwedischen SRQ-Register mit 77.713 RA-Patienten untersucht. (26) b/tsDMARD-naive Patienten hatten im Vergleich zur Normalbevölkerung ein verdoppeltes HZ-Risiko, Biologika verdoppelten dieses Risiko nochmals, während es unter JAKi sogar vervierfacht war. Diese Risikosteigerung war unabhängig davon, ob Patienten vor Auftreten HZ-naiv oder bereits vorerkrankt waren, jedoch hatten Patienten mit HZ-Anamnese vor Therapie unter JAKi ein fünffach höheres Risiko für ein Wiederauftreten als unter TNFi.

In einer Untersuchung aus dem JAK-pot-Register (mit Teilnahme von 15 internationalen Registern) zur Infektionshäufigkeit unter DMARD-Therapie wurden 42.541 RA-Patienten und 66.492 Behandlungen ausgewertet. (27) Es zeigte sich generell, dass JAKi und Biologika mit anderem Wirkmechanismus ein höheres Risiko für Infektionen und schwere Infektionen als TNFi aufweisen, in verstärktem Maße betraf dies HZ-Infektionen. Dies galt vor allem für die ersten sechs Therapiemonate, zwischen den einzelnen JAKi (noch ohne Filgotinib) zeigten sich keine Unterschiede. Bei der Interpretation sind allerdings die große Heterogenität der einzelnen an JAK-pot beteiligten Register und mögliche Bias-Effekte bei der Wahl der Therapie zu beachten. Eine speziell in Schweden erfolgte Untersuchung mit gleichen Zielen, die den Vorteil homogener Daten und Auswertungsbedingungen zeigte, umfasste 21.314 RA-Patienten mit Therapiebeginn 2015 bis 2024. (28) Im Vergleich zu TNFi boten auch hier Patienten unter non-TNFi-bDMARDs und unter JAKi ein signifikant erhöhtes Risiko für hospitalisierte SIE, außerdem virale Infektionen und Infektionen der Atemwege.

Prof. Dr. med. Klaus Krüger
Facharzt für Innere Medizin und Rheumatologie
Praxiszentrum St. Bonifatius
St.-Bonifatius-Str. 5, 81541 München

Literatur: 1 Gadekallu SHR et al., Ann Rheum Dis 2026; 85 (Suppl1): s1307 (POS1295) | 2 Reimann F et al., Ann Rheum Dis 2026; 85 (Suppl1): s174 (OP0204) | 3 Wallin J et al., Ann Rheum Dis 2026; 85 (Suppl1): s1165 (POS1116) | 4 Pimple S et al., Ann Rheum Dis 2026; 85 (Suppl1): s77 (OP0091) | 5 Sollerud EJP et al., Ann Rheum Dis 2026; 85 (Suppl1): s908 (POS0777) | 6 Brink A et al., Ann Rheum Dis 2026; 85 (Suppl1): s270 (OP0316) | 7 Allen M et al., Ann Rheum Dis 2026; 85 (Suppl1): s592 (POS0362) | 8 Sparks JA et al., Ann Rheum Dis 2026; 85 (Suppl1): s70 (OP0084) | 9 Shih PC et al., Ann Rheum Dis 2026; 85 (Suppl1): s934 (POS0813) | 10 Mankia K et al., Ann Rheum Dis 2026; 85 (Suppl1): s37 (OP0045) | 11 Callhoff J et al., Ann Rheum Dis 2026; 85 (Suppl1): s273 (OP0320) | 12 Mn C et al., Ann Rheum Dis 2026; 85 (Suppl1): s176 (OP0206) | 13 Everts-Graber J et al., Ann Rheum Dis 2026; 85 (Suppl1): s1246 (POS1222) | 14 Veltri C et al., Ann Rheum Dis 2026; 85 (Suppl1): s808 (POS0640-HPR) | 15 Jensen KY et al., Ann Rheum Dis 2026; 85 (Suppl1): s918 (POS0792) | 16 Dourado E et al., Ann Rheum Dis 2026; 85 (Suppl1): s1272 (POS1252) | 17 Mysler E et al., Ann Rheum Dis 2026; 85 (Suppl1): s1308 (POS1297) | 18 Braida R et al., Ann Rheum Dis 2026; 85 (Suppl1): s1195 (POS1157) | 19 Siripongvutikorn Y et al., Ann Rheum Dis 2026; 85 (Suppl1): s75 (OP0089) | 20 Bechman K et al., Ann Rheum Dis 2026; 85 (Suppl1): s424 (POS0145) | 21 Okano T et al., Ann Rheum Dis 2026; 85 (Suppl1): s920 (POS0794) | 22 Curmin R et al., Ann Rheum Dis 2026; 85 (Suppl1): s1236 (POS1210) | 23 Theran JS et al., Ann Rheum Dis 2026; 85 (Suppl1): s642 (POS0434) | 24 Raffray M et al., Ann Rheum Dis 2026; 85 (Suppl1): s71 (OP0085) | 25 Taylor PC et al., Ann Rheum Dis 2026; 85 (Suppl1): s310 (LB0009) | 26 Kapetanocic MC et al., Ann Rheum Dis 2026; 85 (Suppl1): s333 (POS0028) | 27 Zimmermann O et al., Ann Rheum Dis 2026; 85 (Suppl1): s334 (POS0029) | 28 Granfors J et al., Ann Rheum Dis 2026; 85 (Suppl1): s368 (POS0070)