Interessante übergeordnete Themen

Responseraten in den randomisierten, kontrollierten Studien (RCTs) zu neuen Therapien der RA haben im Zeitraum 1994 bis 2019 immer höhere Werte erreicht. Das liegt sicher teilweise an besseren Substanzen, aber nicht ausschließlich, wie eine österreichische Arbeitsgruppe eindrucksvoll zeigen konnte. (1) Um den Faktor bessere Therapie beiseitezulassen, wertete sie die Placebo-Responseraten in den Studien dieses Zeitraumes aus und fand den erstaunlichen Trend, dass auch diese immer weiter anstiegen. Bei der Suche nach Gründen stellte man fest, dass die Wahl der Studienzentren sich in diesem Zeitraum immer mehr von Mitteleuropa in den Osten und von den USA nach Mittel- und Südamerika verlagert hat, in diesen Ländern aber vielfach Patienten rekrutiert werden, die nur durch die Studienteilnahme überhaupt zu einer adäquaten Behandlung kommen. Und so fand man auch passend in einer weiteren Analyse, dass die Responseraten umso niedriger liegen, je höher das Bruttonationaleinkommen in den Ländern der beteiligten Zentren liegt! Künstliche Intelligenz (KI) ist eine der großen Hoffnungen, wenn es darum geht dem drohenden Trend einer immer schlechteren rheumatologischen Versorgung durch den zunehmenden Mangel an Rheumatologen entgegenzuarbeiten. Eine als Late Breaker vorgestellte dänische Studie scheint diese Hoffnung argumentativ zu stützen (2): Die Gelenke von 30 RA-Patienten wurden im Vergleich sonografisch durch zwei erfahrene Rheumatologen und das automatische Ultraschall-Scanning-System ARTHUR mit einer Auswertung durch das KI-Programm DIANA untersucht. Das Ergebnis war beeindruckend: Eine exakte Übereinstimmung bot sich bei rund der Hälfte der Untersuchungen, „close to exact“ lag das Ergebnis sogar bei über 90 %. Bei der Bildgebung könnte es also bald zu einer deutlichen Entlastung der „Ressource Rheumatologe“ kommen.

Allgemeines zur rheumatoiden Arthritis

Zu den für die Patienten sehr relevanten Problembereichen, die in der Sprechstunde oft zu kurz kommen, zählen Schlafstörungen und Gebrechlichkeit („Frailty“), beide durchaus auch relevant für den Outcome der RA und in Washington mehrfach thematisiert. Zur Prävalenz von Schlafstörungen gab es einen systematischen Review (3), der bei RA eine Prävalenz von 22 %
(Normalbevölkerung im Vergleich: 5,6 %) ermittelte – es besteht dabei ein Bezug zur Krankheitsaktivität und insbesondere zum Schmerzlevel. In einer weiteren Untersuchung (4) wurde für die Psoriasis-Arthritis (PsA) eine ähnliche Häufigkeit wie für die RA und für die axiale SpA sogar ein noch höherer Wert ermittelt, was plausibel erscheint, wenn man bedenkt, dass bei diesen Patienten die Hauptschmerzen nächtlich auftreten.

Gebrechlichkeit ist für RA-Patienten ein häufiges und weit über der Häufigkeit in der Normalbevölkerung liegendes Problem, das zwar mit dem Alter zunimmt, aber auch bei jüngeren schwerkranken Patienten auftreten kann. Eine US-Studie fand eine Korrelation zu erhöhter Mortalität, Komplikationsraten und erhöhtem Bedarf an medizinischen Maßnahmen. (5) Weitere Untersuchungen fanden einen Bezug zu niedriger Knochendichte und Frakturrisiko (6) sowie mit einer erhöhten Inzidenz für Malignome. (7) Ein ähnlich relevantes Problem stellt Gebrechlichkeit auch für Patienten mit Polymyalgia rheumatica (PMR) dar. (8) Das Frakturrisiko steigt im Übrigen bei RA-Patienten parallel zur Krankheitsaktivität, so findet sich z. B. eine Inzidenz-Rate-Ratio für Hüftfraktur von 1,66 vs. 1,11 bei hoher gegenüber niedriger Krankheitsaktivität. Nach einer Studie des Rheumazentrums Herne kommen auch Insuffizienzfrakturen im Fuß bei RA-Patienten gehäuft vor. Bei Patienten, die aufgrund von Fußschmerzen zur MRT-Untersuchung kamen, fand sich eine Häufigkeit von 11,4 %. Im konventionellen Röntgen wurde übrigens nur ein Viertel dieser Frakturen diagnostiziert. (9)

Eine britische Studie zeigte, dass das thromboembolische Risiko bei RA-Patientinnen in etwa doppelt so hoch liegt wie altersgematcht in der Normalbevölkerung. (10) Die Studie zeigte aber auch, dass Kontrazeptiva das Risiko nicht zusätzlich erhöhen. Der immense Nutzen körperlicher Aktivität für RA-Patienten ist bekannt. Eine chinesische Untersuchung konnte jedoch darüber hinaus zeigen, dass körperliche Aktivität das Risiko sowohl für generelle wie auch insbesondere kardiovaskulär bedingte Mortalität halbiert. (11)

Eines der meistbeforschten Themen in der Rheumatologie ist in den letzten Jahren wegen ihrer schlechten Prognose die interstitielle Lungenerkrankung (ILD) als RA-Manifestation – auch in Washington waren viele Beiträge zu diesem Thema zu finden. Nach einer belgischen Erhebung mit 258 RA-Patienten wurden zwar Bronchiolitis (41 %) und Emphysem (20 %) häufiger gefunden, aber die ILD trat immerhin in 15 % der Fälle auf – als Risikofaktoren dafür erwiesen sich u. a. höheres Alter, männliches Geschlecht und hohe Krankheitsaktivität. (12) Die gleichen prädiktiven Faktoren ergänzt um Rauchen ergaben sich in einer US-Studie. (13) Eine spanische Studie wies darauf hin, dass in 17,5 % der Fälle die ILD Gelenksymptomen vorausgeht, in 32,5 % koinzident mit diesen auftritt. (14) Es gilt daher, bei RA-Patienten mit entsprechender Risikokonstellation frühestmöglich im Krankheitsverlauf nach dieser Manifestation zu suchen, dies umso mehr als kürzlich in einer Publikation der Mayo-Klinik auch noch ein enger Bezug zwischen RA-ILD und Bronchialkarzinom gezeigt werden konnte. (15) Als neue Erkenntnis für die Therapie der RA-ILD zeigten mehrere Beiträge beim ACR, dass JAK-Inhibitoren hierbei gut wirksam zu sein scheinen. (16-18) Dies bringt uns zum nächsten Kapitel - der Therapie.

Cannabis, Kortikoide und Methotrexat

Erstmals wurden in Washington Ergebnisse eines RCT zum Einsatz von Cannabidiol (in zwei Dosierungen) bei RA vorgestellt. (19) 47 Patienten wurden über 12 Wochen behandelt, das Ergebnis war ernüchternd: Abgesehen von einer nicht signifikanten geringen Linderung der Schmerzen (ausschließlich in der niedrigeren Dosierung) fand sich in keinem untersuchten Parameter (z. B. DAS28, HAQ und RAPID3) ein Unterschied zu Placebo. Das bestätigt den Eindruck früherer offener Untersuchungen: Cannabis hat keine antirheumatische Wirkung, ein Einsatz macht nur bei zusätzlichem unabhängigem Schmerzproblem Sinn.

Eine kanadische Untersuchung mit 28.078 RA-Patienten unter Glukokortikoiden (GK) hatte die Mortalitätsrate unter GK vs. RA-Patienten ohne GK zum Inhalt. (20) Pro Jahr einer GK-Einnahme nahm die kardiovaskuläre Mortalität um 7,5 % und die Mortalität durch schwere Infektionen um 6,8 % zu. Bei mehr als zweijähriger Einnahme der GK kehrte auch nach Absetzen die Mortalitätsrate nicht mehr auf das Prä-GK-Niveau zurück. Die Auswirkungen von GK in der Schwangerschaft und Stillzeit wurden von einer EULAR Task Force in einem systematischen Review untersucht. (21)Als wesentliches Ergebnis wurde ein erhöhtes Risiko für Frühgeburten gefunden (gepoolte Odds Ratio 2,24), in drei Studien darüber hinaus eine Abhängigkeit von der verwendeten Dosis. Eine Einnahme in der Stillzeit führte nur zu einer minimalen GK-Exposition für das Kind ohne Hinweise für unerwünschte Effekte.

Über konventionelle DMARDs (csDMARDs) wird bei den ACR-Kongressen in den letzten Jahren kaum noch berichtet, eine Ausnahme stellt Methotrexat (MTX) dar, hier finden sich alljährlich doch noch einige interessante Neuigkeiten. MTX ist dabei, sich einen festen Platz bei der Behandlung der durch Checkpoint-Inhibitoren induzierten Arthritis zu verschaffen. Eine der größten bisher publizierten Fallserien präsentierte 16 erfolgreich behandelte Fälle mit durchgehend erzielter Remission trotz eher vorsichtiger Dosierung von durchschnittlich 8,3 mg/Woche. (22) Bei Intoleranz gegenüber MTX bei einer Folat-Dosierung von 5-10 mg/Woche testete ein indisches Team unter RCT-Bedingungen die Erhöhung auf 20 mg/Woche. (23) Damit ließ sich jedoch kein Erfolg erzielen, es zeigte sich kein verbesserter Effekt auf die Verträglichkeit, allerdings auch keine schlechtere Ansprechrate. Eine ausgesprochen spannende Untersuchung wurde in Neuseeland durchgeführt (24): Unter RCT-Bedingungen wurden für MTX eine Standard-of-Care (SoC)-Aufklärung und der Einsatz eines Mindset-Interventionsvideos verglichen, in dem ausführlich erläutert wurde, dass leichte Nebenwirkungen darauf hinweisen, dass MTX gut im Organismus ankommt und vermutlich gut wirken wird. Das Ergebnis war verblüffend: Eine Non-Adhärenz zeigte sich in der Video-Gruppe bei 4,2 %, bei SoC hingegen bei 39,1 %, ein Therapieabbruch innerhalb von 12 Wochen erfolgte bei 8,3 % im Vergleich zu 34,8 %. Der kleine Trick führte somit zu sehr positiven Auswirkungen – zur Nachahmung empfohlen!

Neue Beiträge zu Biologika im Fokus

Beiträge zum Einsatz von Biologika (bDMARDs) bei RA sind in den letzten Jahren auch kontinuierlich weniger geworden, und erstmals wurde bei diesem ACR-Kongress auch keine neue Strategiestudie mehr vorgestellt. Dennoch gibt es zum Thema bDMARDs einige interessante Dinge zu berichten. Eine holländische Studie (25) konnte nachweisen, dass eine Adalimumab-Spiegelbestimmung in Kombination mit Einhaltung von Treat-to-target (T2T)-Bedingungen (LDA oder Remission) durch Tapering (nach Adalimumab in normaler Dosis zu Beginn der Studie) zu 30 % Einsparung an Dosis und Kosten in einem Zeitraum von 28 Wochen führte. Bei Übernahme der Messung von Adalimumab-Spiegeln in die Regelversorgung könnten somit in Bilanz erhebliche Kosten eingespart werden.

Eine Untersuchung aus dem tschechischen ATTRA-Register (26) konnte belegen, dass bei mangelhafter Wirkung des ersten TNFα-Inhibitors (TNFi) der Switch zum zweiten TNFi mit erheblich schlechterem Drug-Survival verbunden ist als der Wechsel des Wirkprinzips (17,8 vs. 50,3 Monate). Ob auf ein bDMARD mit anderem Wirkmechanismus oder auf einen Januskinase-Inhibitor (JAKi) gewechselt wurde, machte keinen Unterschied. Prämedikation vor Rituximab-Infusion könnte sich deutlich einfacher gestalten als in üblichen Schemata und in der Fachinformation vorgegeben: So konnte in einer holländischen Untersuchung gezeigt werden, dass orale GK-Prämedikation genauso effektiv bei der Verhinderung von Infusionsreaktionen ist wie die parenterale Verabreichung. IgG-Spiegel nehmen linear mit der Anzahl der verabreichten Rituximab-Infusionen ab, wie in einer britischen Untersuchung demonstriert wurde. (27) Nach Rituximab-Stopp dauert die Erholungsphase des IgG dann deutlich länger; schwere infektiöse Ereignisse treten jedoch vorwiegend im ersten Jahr der Therapie auf und sind außerdem mit der GK-Begleittherapie korreliert.

Eine bemerkenswerte Erkenntnis ergab sich zu Abatacept: Es zeigte sich ein erhebliches Defizit in der Impfantwort bei Vakzinierung mit dem rekombinanten Herpes Zoster-Vakzin (28): In Woche 12 nach Impfung erreichte kein Patient unter dieser Therapie einen ≥2-fachen Anstieg in der zellvermittelten Immunantwort, die als Maßstab der ausreichenden Impfantwort gilt, eine begleitende MTX-Therapie veränderte das Ergebnis nicht. Ein zweites wichtiges Impfergebnis: Impfbedingte Pausen machen bei Therapie mit JAKi und Interleukin (IL)-17-Inhibitoren (IL-17i) keinen Sinn oder sind sogar gefährlich. Unter kontrollierten Bedingungen wurden unter diesen Therapien zweiwöchige Pausen oder keine Pause bei Covid-19-Boosterung verglichen. (29) Die Impfantwort war jeweils gleich, aber durch die Pausen wurden neue Schübe unter JAKi in 34 % und unter IL-17i in 30 % induziert!

Weitere Neuigkeiten zu den JAK-Inhibitoren

Nochmals brachte eine Post-hoc-Analyse aus der ORAL Surveillance-Studie ein spannendes Ergebnis hervor (30): Die Anzahl der aufgetretenen schweren kardialen Ereignisse (MACE) wurde bei Patienten mit Lipiderhöhung mit laufender bzw. nicht laufender Statin-Therapie korreliert. Nur 53 % der Patienten in der höchsten MACE-Risikogruppe hatten ein Statin erhalten, nur ein kleiner Teil davon in adäquater Dosierung, und nur 12 % der Patienten unter Tofacitinib begannen während der Studie noch mit dieser Therapie. Es ergab sich ein vierfach erhöhtes MACE-Risiko unter Tofacitinib ohne Statin-Einnahme, hingegen keine Risikoerhöhung bei adäquater lipidsenkender Therapie.

In mehreren Untersuchungen wurden Vorteile der JAKi bezüglich Therapiepersistenz nachgewiesen, so in einer Auswertung aus der deutschen RHADAR-Datenbank (31): Hier lag der Drug-Survival nach fünf Jahren unter JAKi bei 68,3 %, unter TNFi und IL-6i jeweils bei 58,6 %, unter Abatacept bei 55 % und unter Rituximab bei 53,3 %. In einer australischen Studie wies Upadacitinib mit 60 % Persistenz nach 21 Monaten deutliche Vorteile gegenüber den anderen JAKi (43 %) und gegenüber TNFi (37 %) auf. Die Remissionsraten waren mit 77 %, 74 % und 69 % in etwa gleich. (32) Nach einer Analyse bei 271 RA-Patienten unter Baricitinib und 39 Gesunden könnten Serum-Calprotectin und -NETs (Netzwerke extrazellulärer DNA-Fasern aus Neutrophilen) Biomarker für das Ansprechen des JAKi sein: Baricitinib reduzierte die vor Therapiebeginn deutlich erhöhten Spiegel dieser Marker, das Ausmaß der Reduzierung korrelierte mit dem Ausmaß der ACR20-Response. (33)

Wie schon in mehreren früheren kleinen Fallserien wurde auch beim ACR-Kongress eine Fallserie (mit immerhin 9 Patienten) vorgestellt, bei der im Fall einer refraktären Arthritis („Difficult-to-treat“) eine Kombination aus JAKi und bDMARD zum Einsatz kam. Mit einer Ausnahme kam es zu einem guten Ansprechen, vor allem aber traten keine schweren unerwünschten Ereignisse (SAEs) auf, nur ein Patient beendete eine solche Kombinationstherapie wegen einer Infektion. (34) Eine weitere Fallserie mit dieser Kombination wurde im Übrigen bei PsA-Patienten vorgestellt. (35)

Eine enorm wichtige Präsentation lieferte eine britische Arbeitsgruppe, die 196 Studien in einer Netzwerkanalyse auswertete, um die Malignom-Häufigkeit unter JAKi, TNFi und Placebo zu vergleichen. (36) Es ergab sich wie in einigen ähnlichen Untersuchungen ein geringeres Risiko unter TNFi im Vergleich zu JAKi (log Rate Ratio, RR -0,60), der Vergleich zwischen JAKi und Placebo (logRR 0,20) ergab jedoch keinen Unterschied. Auch eine versicherungsbasierte japanische Kohortenstudie erbrachte ein ähnliches Ergebnis (37): Hier lag die Inzidenz-Rate-Ratio für JAKi vs. TNFi zwar bei 1,7, jedoch für JAKi vs. non-TNF-Biologika nur bei 1,2 und für JAKi vs. MTX sogar bei 0,8. Fasst man diese Ergebnisse zusammen, so scheint eher, dass TNFi eine protektive, als dass JAKi eine risikosteigernde Wirkung in Bezug auf Malignome besitzen.

Was sonst noch wichtig war

Bei RA-Patientinnen mit Kinderwunsch wurde in einer neuseeländischen Studie die Zeit bis zum Eintritt der Schwangerschaft durch gute Einstellung (T2T mit Ziel einer Remission) im Vergleich zu schlechter Einstellung mit 84 vs. 196 Tagen deutlich verkürzt. (38) Der Grund liegt vermutlich darin, dass in der Gruppe mit schlechter Einstellung der Bedarf an GK und NSAR deutlich höher lag, beides hat bekanntlich einen bremsenden Effekt auf die Fertilität.

Nach negativen Ergebnissen zur Neuroimmunmodulation in einer früheren Studie lieferte jetzt eine große kontrollierte Studie zur Vagusnervstimulation mit 242 RA-Patienten, die auf mindestens eine b/tsDMARD-Therapie nicht ausreichend angesprochen hatten, doch wieder einen positiven Effekt: Im Vergleich zur Sham-Anwendung in der Kontrollgruppe bot die aktive Therapie nach 12 Wochen eine signifikant bessere ACR20-Response (35 vs. 23 %), nach 24 Wochen – die Kontrollgruppe hatte danach auf Verum gewechselt – erreichten beide Gruppen ein ACR20-Ansprechen über 50 %. (39) Sogar die radiologische Progression wurde durch das Device deutlich verlangsamt.

Prof. Dr. med. Klaus Krüger
Facharzt für Innere Medizin und Rheumatologie
Praxiszentrum St. Bonifatius
St.-Bonifatius-Str. 5, 81541 München

Quellen: 1 Kerschbaumer A et al., Arthritis Rheumatol 2024; 76 (Suppl 9): Abstr.1746 | 2 Just SA et al., Arthritis Rheumatol 2024; 76 (Suppl 9): Abstr. L20 | 3 Abdelsalam M et al., Arthritis Rheumatol 2024; 76 (Suppl 9): Abstr. 0480 | 4 Kuszmiersz P et al., Arthritis Rheumatol 2024; 76 (Suppl 9): Abstr. 2155 | 5 Yazdanyar A et al., Arthritis Rheumatol 2024; 76 (Suppl 9): Abstr. 2218 | 6 Wysham K et al., Arthritis Rheumatol 2024; 76 (Suppl 9): Abstr. 2140 | 7 Bansal B et al., Arthritis Rheumatol 2024; 76 (Suppl 9): Abstr. 1353 | 8 Sattui SE et al., Arthritis Rheumatol 2024; 76 (Suppl 9): Abstr. 0975 | 9 Bühring B et al., J Rheumatol 2023; 50(8): 1071-1077 | 10 Galloway J et al., Arthritis Rheumatol 2024; 76 (Suppl 9): Abstr. 0134 | 11 Chen B et al., Arthritis Rheumatol 2024; 76 (Suppl 9): Abstr. 1885 | 12 Durez P et al., Arthritis Rheumatol 2024; 76 (Suppl 9): Abstr. 0467 | 13 McDermott G et al., Arthritis Rheumatol 2024; 76 (Suppl 9): Abstr. 0802 | 14 Aguilar Coll M et al., Arthritis Rheumatol 2024; 76 (Suppl 9): Abstr. 2222 | 15 Brooks RT et al., Arthritis Rheumatol 2024; 76(12): 1730-1738 | 16 Serrano-Combarro A et al., Arthritis Rheumatol 2024; 76 (Suppl 9): Abstr. 0476 | 17 Serrano-Combarro A et al., Arthritis Rheumatol 2024; 76 (Suppl 9): Abstr. 1372 | 18 Avouac J et al., Arthritis Rheumatol 2024; 76 (Suppl 9): Abstr. 2249 | 19 Ranganath V et al., Arthritis Rheumatol 2024; 76 (Suppl 9): Abstr. 2246 | 20 Lacaille D et al., Arthritis Rheumatol 2024; 76 (Suppl 9): Abstr. 2673 | 21 Hamroun S et al., Arthritis Rheumatol 2024; 76 (Suppl 9): Abstr. 0810 | 22 Hysa E et al., Arthritis Rheumatol 2024; 76 (Suppl 9): Abstr. 1980 | 23 Sai Konethi H et al., Arthritis Rheumatol 2024; 76 (Suppl 9): Abstr. 0525 | 24 Dalbeth N et al., Arthritis Rheumatol 2024; 76 (Suppl 9): Abstr. 1676 | 25 Atiqi S et al., Arthritis Rheumatol 2024; 76 (Suppl 9): Abstr. 2269 | 26 Mann H et al., Arthritis Rheumatol 2024; 76 (Suppl 9): Abstr. 2277 | 27 Karafotias I et al., Arthritis Rheumatol 2024; 76 (Suppl 9): Abstr. 0513 | 28 Winthrop K et al., Arthritis Rheumatol 2024; 76 (Suppl 9): Abstr. 1009 | 29 Mudano A et al., Arthritis Rheumatol 2024; 76 (Suppl 9): Abstr. 1718 | 30 Giles J et al., Arthritis Rheumatol 2024; 76 (Suppl 9): Abstr. 1745 | 31 Kleinert S et al., Arthritis Rheumatol 2024; 76 (Suppl 9): Abstr. 0504 | 32 Ciciriello S et al., Arthritis Rheumatol 2024; 76 (Suppl 9): Abstr. 1370 | 33 Lood C et al., Arthritis Rheumatol 2024; 76 (Suppl 9): Abstr. 0507 | 34 Garg B et al., Arthritis Rheumatol 2024; 76 (Suppl 9): Abstr. 1316 |35 Ribeiro AL et al., Arthritis Rheumatol 2024; 76 (Suppl 9): Abstr. 2345 | 36 Gibson M et al., Arthritis Rheumatol 2024; 76 (Suppl 9): Abstr. 0989 | 37 Sakai R et al., Arthritis Rheumatol 2024; 76 (Suppl 9): Abstr. 1336 | 38 Dolhain RJEM et al., Arthritis Rheumatol 2024; 76 (Suppl 9): Abstr. 1647 | 39 Tesser J et al., Arthritis Rheumatol 2024; 76 (Suppl 9): Abstr. L10