Zunächst zum ASS, zu dem auch neue Klassifikationskriterien vorgeschlagen wurden. In Ermangelung randomisiert-kontrollierter Studien bleibt das optimale Therapiemanagement unklar. Eine prospektive Pilotstudie von Edoardo Conticini, Siena (Italien), und Kollegen untersuchte nun die frühe Kombination aus Glukokortikoiden (GK) mit einem raschen, graduellen Prednison-Tapering (mit versuchtem Absetzen innerhalb von 6 oder 12 Monaten) und – je nach klinischer Manifestation – konventionellen DMARDs (Mycopenolat Mofetil [MMF], Methotrexat [MTX]) oder Rituximab.

Eingeschlossen wurden 27 Patienten mit diagnostisch gesichertem, aktivem ASS (im Mittel 49,8 Jahre, 78 % Frauen), davon 9, 16 und 18 mit Arthritis, Myositis bzw. ILD. Rituximab wurde nach MTX in vier Fällen mit einer refraktären Gelenkbeteiligung mit gutem Erfolg eingesetzt, bei zwei Patienten war die Ko-Administration eines zweiten Immunsuppressivums (IS) erforderlich. Bei Muskelbeteiligung war MTX die First-line-Therapie, gefolgt von MMF oder Rituximab, worunter es zum Erreichen einer niedrigen Krankheitsaktivität bzw. Remission kam. Acht ILD-Patienten erhielten zunächst MMF, fünf wechselten aufgrund Ineffektivität auf Rituximab. Nach 12 Monaten befanden sich alle dieser Patienten in klinischer Remission. Insgesamt 12 Patienten konnten Prednison sukzessive ganz absetzen. Fazit: MTX sowie andere konventionelle Immunsuppressiva waren nur mäßig effektiv bei ASS-assoziierter Arthritis, während Rituximab vielversprechende Ergebnisse lieferte. Dessen früher Einsatz könnte bei Arthritis somit sinnvoll sein, selbiges gilt auch für ILD-Patienten, bei denen MMF unzureichend wirksam war. (1)

Anti-MDA5-positive Dermatomyositis im Blickpunkt

Von einigem Interesse war eine von chinesischen Experten um Wanlong Wu, Shanghai, vorgestellte multizentrische Kohortenstudie mit Propensity Score-basierter IPTW-Schätzung zum Vergleich von Tofacitinib und Calcineurin-Inhibitoren (CNI) als initiales IS-Regime bei Anti-MDA5-positiver DM mit ILD. Die beiden Therapiearme umfassten immerhin 290 bzw. 225 Patienten. Im Ergebnis zeigten sich deutliche Vorteile von Tofacitinib gegenüber CNI im Lungentransplantations-freien Überleben nach 12 Monaten (67,6 vs. 53,3 %; p=0,015). Für das 1-Jahres-Überleben ergab sich eine Hazard Ratio (HR) von 0,70 (p=0,022). Vor allem Patienten mit rasch-progressiver (RP)-ILD (Hazard Ratio, HR 0,13) und einem paO2/FiO2 (Horovitz)-Quotient ≥300 mmHg (HR 0,34) schienen stärker von Tofacitinib zu profitieren. (2)

Nur neun Anti-MDA5-positive ILD-Patienten umfasste die prospektive Kohorte, über die Cheryl Chun Man Ng, Hongkong (China), und Kollegen berichteten. Diese (89 % mit RP-ILD, zwei verstarben) wurden direkt aggressiv mit einer Kombination aus Rituximab, JAK-Inhibitor (Baricitinib oder Tofacitinib) und GK behandelt (im Mittel 58,6 Jahre, 78 % Frauen). Das 1-Jahres-Überleben betrug beachtliche 77,8 %, in vier Fällen bedurfte es zusätzlich einer Stabilisierung mit Ciclosporin, i.v.-Immunglobulin und Plasmapherese.

Der Vergleich mit einer mit anderen IS-Kombinationen behandelten historischen Kohorte (n=22; 1-Jahres-Überleben 45,5 %) ergab Vorteile, die aber nicht signifikant waren (p=0,270). Anders war dies in der Subgruppe mit RP-ILD, für die das 1-Jahres-Überleben 75 % mit der hier untersuchten Kombination vs. 8 % mit anderen IS-Kombinationen betrug (p=0,034). Es gab vier schwere Infektionen, jedoch war keine davon letal. Insgesamt sind dies überaus positive Daten, sie verdeutlichen aber auch die Komplexität des Behandlungsmanagements, da selbst bei diesem intensiven Regime noch weitere Therapien benötigt wurden. (3) 

Weitere Studien zu JAK-Inhibitoren vorgestellt

Eine monozentrische, retrospektive Untersuchung zum Einsatz von Upadacitinib nach Versagen von First-line-Therapien (hier GK in Kombination mit v. a. Cyclophosphamid [50 %] oder Tacrolimus [44 %] oder Tofacitinib [25 %]) oder MMF [12,5 %]) bei Patienten mit IIM-assoziierten ILD stellten Ting Zhang, Hangzhou (China), und Kollegen vor. Insgesamt 28 Patienten hatten zusammen mit Prednison (im Mittel 32,3 mg/Tag) den JAK-1-Inhibitor über ein mittleres Follow-up von 7,4 Monaten erhalten, von 16 (im Mittel 57 Jahre, 87,5 % Frauen, 8 mit ASS, 7 mit DM und ein Fall mit immunvermittelter nekrotisierender Myositis [IMNM]) lagen Daten zu Lungenfunktionstests (LFTs) und HRCT zu Baseline und nach >3 Monaten vor. Unter Upadacitinib kam es zu einem Anstieg der absoluten Vitalkapazität (FVC), FVC%, absoluten Diffusionskapazität (DLCO) und DLCO%. Trotz fehlender signifikanter Differenzen in LFTs (vs. Baseline) stieg z. B. die FVC% von initial 64,91 % auf 78,36 % nach Therapie (p=0,054). In mehreren Patienten verschwanden Lungeninfiltrate und die GK-Dosis konnte signifikant reduziert werden (p<0,001). Von 28 IIM-ILD-Patienten unter Updadacitinib kam es bei sechs zu Infektionen und einem Therapieabbruch (2x COVID-19, 1x PjP-Pneumonie, 1x Herpes Zoster, 1x Lymphangitis, 1x unbekannte Ätiologie). Alles in Allem ist Upadacitinib eine effektive Therapie bei IIM-ILD, die in größeren Kohorten evaluiert werden sollte. (4)

Last but not least zu einer von Hector Chinoy, Manchester (Großbritannien), und Kollegen präsentierten randomisierten, klinischen Studie zu dem JAK-1/2-Inhibitor Baricitinib bei Patienten mit persistierend aktiver IIM (mit DM oder Polymyositis [PM]) nach Therapie mit GK und ≥1 DMARD für drei Monate. Lediglich 15 Patienten (im Mittel 43,2 Jahre, 73,3 % Frauen, 13 mit DM, 2 mit PM), wurden im Verhältnis 1:1 für 24 Wochen auf Baricitinib mit 12 Wochen Follow-up (=unmittelbarer Start) oder 12 Wochen Standardtherapie (SoC), gefolgt von 24 Wochen Baricitinib (=verzögerter Start), randomisiert.

Primärer Endpunkt war das klinische Ansprechen nach 24 Wochen, definiert als minimale Verbesserung gemäß der 2016er ACR/EULAR-Responsekriterien für adulte DM/PM. Diesen erreichten 93 % (14/15) der Teilnehmer (Total Improvement Score, TIS >20), ein moderates kinisches Ansprechen erreichten 60 % (9/15). Bei Letzteren zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen dem unmittelbaren und verzögerten Baricitinib-Start. In beiden Gruppen zeigten sich klinisch relevante Verbesserungen der Muskelkraft (MMT-8), im Arzt/Patienten-Globalurteil (VAS) und extramuskulärer Beschwerden. Es kam zu zwei schweren unerwünschten Ereignissen (UE), die nicht in Verbindung mit der Studienmedikation gebracht wurden. Baricitinib resultierte somit bei guter Verträglichkeit in einem guten klinischen Ansprechen nach 24 Wochen mit signifikanten Verbesserungen nach 12-wöchiger Therapie. (5)

In eine Kohortenstudie auf Basis des University of Pittsburgh’s Myositis-Registers schlossen Deborah Denis, Rockland (USA), und Kollegen 174 DM-Patienten (66 % Frauen, im Mittel 54 Jahre) ein, die über im Mittel 4 Jahre beobachtet wurden. 94 % erhielten GK (initial im Mittel 25,8 mg/Tag), kombiniert wurden diese v. a. mit MTX (54 %), MMF (37 %) und Hydroxychloroquin (32 %), worunter sich im Lauf der Zeit eine Verbesserung der Krankheitsaktivität einstellte. Dennoch waren auch nach 3 bzw. 5 Jahren noch 76 bzw. 68 % der Patienten auf GK in einer mittleren Dosis von jeweils 5 mg/Tag. Diese Ergebnisse verdeutlichen den Bedarf an alternativen, GK-sparenden Therapien wie z. B. JAK-Inhibitoren für DM-Patienten. (6)

Hohes Potenzial von BiTE-Antikörper auch bei therapierefraktärer DM

Nur kurz eingegangen sei auf die bereits publizierten Ergebnisse einer Fallserie von vier Patienten mit therapierefraktaren Autoimmunerkrankungen, darunter einer mit therapierefraktärer, Anti-MDA5-positiver DM, die von Ricardo Grieshaber-Bouyer, Erlangen, und Kollegen vorgestellt wurden.

Da die CD19-CAR-T-Zelltherapie sowie BiTE-Antikorper wie Blinatumomab nicht gänzlich auch das B-Zell-Reifungsantigen (BCMA)-exprimierende langlebige Plasmazellen im Knochenmark adressieren (z. B. sind SS-A/Ro, PM-Scl und PL-7-Autoantikorper auch noch nach einer CD19 CAR-T-Zelltherapie nachweisbar), war es naheliegend mit Teclistamab einen anderen BiTE zu testen, der sowohl an CD3 als auch BCMA ansetzt. Bei Patienten mit SSc (Cacinosis cutis, ILD), Sjögren-Syndrom (SjS; Arthritis, Enthesitis, Myositis, entzündlicher Hautausschlag, ILD), progressiver MDA5-positiver DM (Arthritis, Myositis, entzündlicher Hautausschlag, digitale Ulzera, ILD) oder seropositiver rheumatoider Arthritis (RA) und Versagen auf >5 IS inklusive Rituximab führte Teclistamab (Tag 1 0,06 mg/kg, Tag 3 0,3 mg/kg und Tag 5 1,5 mg/kg zuzüglich einer weiteren Gabe 1,5 mg/kg binnen eines Monats) bei weitgehendem Stoppen der IS bei guter Verträglichkeit zu einer deutlich verbesserten Krankheitsaktivität mit Rückgang des modifizierten Rodnan Skin-Scores (SSc) von 39 auf 28, des ESSDAI (SjS) von 34 auf 15, des CDASI (DM) von 22 auf 6 bzw. des DAS28-CRP (RA) von 5,9 auf 2,7. (7)             

Quellen:
1   Arthritis Rheumatol 2024; 76 (Suppl 9): Abstr. 2084
2   Arthritis Rheumatol 2024; 76 (Suppl 9): Abstr. 1736
3   Arthritis Rheumatol 2024; 76 (Suppl 9): Abstr. 0338
4   Arthritis Rheumatol 2024; 76 (Suppl 9): Abstr. 0348
5   Arthritis Rheumatol 2024; 76 (Suppl 9): Abstr. 1731
6   Arthritis Rheumatol 2024; 76 (Suppl 9): Abstr. 0345
7   Arthritis Rheumatol 2024; 76 (Suppl 9): Abstr. 2664