In einer in Washington als Late-Breaking Poster von John Tesser, Phoenix (USA), und Kollegen vorgestellten randomisierten, doppelblinden, Sham-kontrollierten Studie RESET-RA wurde bei 242 Patienten mit moderater bis schwerer RA und unzureichendem Ansprechen oder Intoleranz von ≥1 b- oder tsDMARD (eines bei 39 %, zwei bei 22 % und ≥3 bei 39 %) ein implantierbares zervikales Vagusnervstimulations (VNS)-Device über 12 Wochen geprüft (im Mittel 56 Jahre, 86 % Frauen, Krankheitsdauer 12 Jahre, BMI 30, SJC 10, TJC 15, 53 % RF- und/oder ACPA-positiv, hsCRP 8,2 mg/l). Alle Patienten blieben auf einer stabilen csDMARD-Therapie, b/tsDMARDs wurden vor der Implantation „ausgewaschen“. Die Randomisierung erfolgte 1:1 gegen eine Kontrollstimulation. Ab Woche 12 bis 24 erfolgte ein Open-label-Crossover auf die aktive Stimulation. Primärer Endpunkt war ein ACR20-Ansprechen zu Woche 12, zudem wurden zahlreiche sekundäre und explorative Endpunkte sowie die Progression von Erosionen im MRT erfasst.

Im ACR20-Ansprechen fand sich zu Woche 12 mit 35,2 vs. 24,2 % ein signifikanter Vorteil der aktiven gegenüber der Sham-Stimulation (p=0,0209), bis Woche 24 steigerte sich die ACR20-Response auf 51,5 % bei fortgeführter aktiver Stimulation und 53,1 % nach dem Wechsel auf diese. In einer präspezifizierten Analyse betrug das ACR20-Ansprechen zu Woche 12 bei Patienten mit einem vorherigen bDMARD 44,2 vs. 19,0 % (p=0,0054). Im Hinblick auf einen DAS28-CRP ≤3,2 zu Woche 12 war die aktive Stimulation signifikant überlegen (p=0,0154), bis Woche 24 erreichten fast 40 % einen DAS28-CRP ≤3,2. Auch kam es bei weniger Patienten zu einer Progression von Erosionen. Das Sicherheitsprofil war akzeptabel, schwere unerwünschte Ereignisse (UE) waren mit 1,7 % selten. Häufigste UE waren leichte bis mäßige Heiserkeit und Stimmbandstörungen. Zu Woche 24 waren 81 % der Patienten allein auf der Stimulationstherapie ohne b/tsDMARDs. Eine moderate Wirksamkeit der VNS bei refraktärer RA ist somit gegeben, noch unklar bleibt deren langfristiges Potenzial. (1)

Neues Wirkprinzip auf dem Prüfstand

Erweiterte Daten einer 12-wöchigen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II Proof-of-concept-Studie zu dem Anti-CD40-Antikörper Abiprubart stellte eine internationale Studiengruppe um Eric Jenkins, Lexington (USA), vor – dies wiederum bei Patienten mit mäßiger bis schwerer RA und Versagen auf ≥1 bDMARD oder tsDMARD. In einer Kohorte von 78 RA-Patienten wurden im Verhältnis 1:1:1 zwei s.c.-Dosierungen (5 mg/kg pro Woche oder alle 2 Wochen, QW/Q2W) gegen Placebo geprüft, primärer Endpunkt war die Veränderung des DAS28-CRP-Scores von Baseline bis Woche 12. Hierin zeigte sich für die 1-wöchentliche Dosierung ein nur knapp signifikanter Vorteil von Abiprubart (-2,17 vs. -1,61, LSM Δ-0,57; p=0,0470), für die 2-wöchentliche Gabe nur ein positiver Trend (-1,96 vs. -1,61, LSM Δ-0,36; p=0,2124). Dasselbe galt in einer zweiten Kohorte von 51 Teilnehmern für den 3:2-Vergleich von Abiprubart 400 mg s.c Q4W gegen Placebo (-1,87 vs. -1,30, LSM Δ-0,58; p=0,109). Die Verträglichkeit war gut. Wie viel Potenzial das Therapieprinzip wirklich hat, bleibt abzuwarten – die ideale Dosierung scheint noch offen zu sein. (2)

Weitere Studien im kurzen Überblick

Nochmal kurz zurück zur JAK-Inhibition: Eine von Jon Giles, Los Angeles (USA), und Kollegen vorgestellte Post-hoc-Analyse der ORAL Surveillance-Studie ergab, dass nur 53 bzw. 27 % der Patienten mit vorherigem kardiovaskulären (CV) Ereignis bzw. hohem CV-Risiko auf einem Statin (und dies meist nicht in hoher Dosierung) waren. Der interessante Punkt: Bei Patienten mit vorherigem CV-Ereignis war ohne Statin-Einnahme das Risiko für ein schweres CV-Ereignis (MACE) unter Tofacitinib versus TNF-Inhibitoren deutlich erhöht (Hazard Ratio, HR 4,07), nicht oder kaum aber bei jenen auf einem Statin (HR 1,17). Eine adäquate CV-Prävention mit Statinen könnte somit die Differenz zwischen JAK- und TNF-Inhibitoren minimieren. (3) Ein größeres Problem dürfte das womöglich gesteigerte Risiko für Malignitäten bleiben, obwohl sich hier die Frage stellt, ob TNF-Inhibitoren dieses nicht einfach stärker reduzieren als JAK-Hemmer.

Die multizentrische, prospektive Kohortenstudie SAIL-RA von Gregory McDermott, Boston (USA), und Kollegen befasste sich mit diversen RA-assoziierter Lungenerkrankungen wie interstitieller Lungenerkrankung (ILD), Bronchiektasie und Emphysemen bei 172 Patienten mit früher RA (median 0,78 Jahre, im Mittel 54,8 Jahre, 74 % Frauen, 82 % seropositiv). Die mittels Klinik, HRCT, Lungenfunktionstests und Labor (zu Baseline) ermittelte Prävalenz betrug 16 % (mit 11 % am häufigsten ILD), diese Patienten waren älter (64,3 vs. 53,0 Jahre; p=0,0001), häufiger Männer (42,9 vs, 22,2 %; p=0,02), Ex-/aktuelle Raucher (57,1 vs. 34,7%; p=0,03) und hatten zu Baseline eine höhere DAS28-ESR-Krankheitsaktivität (60,7 vs. 40,3 %; p=0,01), keine Assoziation fand sich für den Serostatus oder DMARDs. In multivariaten Modellen waren Alter (Odds Ratio, OR 2,36), männliches Geschlecht (OR 3,99) und eine mäßiger bis hoher DAS28-ESR (OR 4,89) mit Lungenerkrankungen assoziiert, bei der ILD galt dies primär für einen mäßigen bis hohen DAS28-ESR (OR 6,17). Fazit: Gerade für ILD scheint es ein „window of opportunity“ zu geben, bei früher RA empfiehlt sich daher eine rasche Senkung der Krankheitsaktivität mit DMARDs. (4)

Dass sich eine Treat-to-target (T2T)-Strategie mit dem Ziel Remission auch bei Frauen mit Kinderwunsch bezahlt macht, wiesen niederländische Experten um Radboud J. E. M. Dolhain, Rotterdam, nach. Bei Frauen mit RA ist die Zeit bis zur Empfängnis bzw. Schwangerschaft (TTP) verlängert, Risikofaktoren waren in der PARA-Studie eine hohe Krankheitsaktivität, tägliche NSAR-Einnahme und Prednison-Dosis ≥7,5 mg/Tag. In der PreCARA-Studie wurde daraufhin ein T2T-Ansatz (Sulfasalazin, Hydroxychloroquin; bei Bedarf TNFα-Inhibitor oder Low-dose-GK) unter Vermeidung von NSAR und Prednison verfolgt. Jetzt wurde die TTP in der PreCARA- (n=215) mit jener der PARA-Kohorte (n=245) verglichen (Präkonzeptionsphase: DAS28-CRP 2,33 vs. 3,84, NSAR 13 vs. 24 %, Prednison ≥7,5 mg/Tag 23 vs. 48 %; TNF-Inhibitor 53 vs. 3 %). Die mediane TTP betrug 84 vs. 196 Tage, eine TTP >12 Monate fand sich bei 23 vs. 42 % der Frauen – die T2T-Strategie hat somit zu einer deutlich besseren Fertilität geführt. (5) 

Quellen:
1   Arthritis Rheumatol 2024; 76 (Suppl 9): Late-Breaking Poster L10
2   Arthritis Rheumatol 2024; 76 (Suppl 9): Abstr. 1678
3   Arthritis Rheumatol 2024; 76 (Suppl 9): Abstr. 1745
4   Arthritis Rheumatol 2024; 76 (Suppl 9): Abstr. 0802
5   Arthritis Rheumatol 2024; 76 (Suppl 9): Abstr. 1647