Eingangs präsentierte Prof. Müller-Ladner wieder neue Erkenntnisse zur Pathogenese und Immunologie. Bei der rheumatoiden Arthritis (RA) sei angesichts der Studien zur Intervention bei klinisch suspekter Arthralgie (CSA) und ACPA-Positivität ein Aspekt herausgegriffen: Wahrscheinlich sind doch einige ACPA-negative RA-Patienten positiv, die zugehörigen Antikörper nur noch nicht gefunden. Bei Gelenkbeschwerden sollten steigende ACPA-Titer nicht ignoriert, sondern „Patienten“ regelhaft auf die Manifestation einer RA untersucht werden. Interessant ist die Frage, ob steigende Titer plus steigende Zahl betroffener Gelenke eine Therapie noch vor Erfüllung der RA-Klassifikationskriterien rechtfertigen.

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Wie sich an den Zahlen der Kerndokumentation ablesen lasst, bleiben trotz abnehmender Krankheitslast Komorbiditäten (nicht nur) bei RA ein Problem, berichtete Prof. Dr. Markus Gaubitz, Münster. Letztere tragen auch zur Einstufung als „difficult-to-treat“ oder „difficult-to-manage“ (D2T/D2M)-RA bei. Zum Management der interstitiellen Lungenerkrankung (ILD) bei RA und Kollagenosen wurde eine EULAR/ERS-Leitlinie veröffentlicht, die konkrete Empfehlungen zum HRCT-Screening gibt – bei RA betrifft dies alle Patienten mit Risikofaktoren (höheres Alter, RF+ und/oder ACPA+, erhöhtes CRP, Männer). Bei RA-ILD wird eine erneute HRCT alle 1-2 Jahre empfohlen. Zudem werden Hinweise zu immunsuppressiven Therapien ausgesprochen sowie – bei progressiver ILD – zum Einsatz von Nintedanib bzw. (bei UIP-Muster) Pirfenidon.

Auch nach einer Analyse des RABBIT-Registers noch nicht abschließend zu beurteilen ist die Frage, ob JAK-Inhibitoren (JAKi) mit einem erhöhten Malignom-Risiko einhergehen. Dies mag in geringem Maße im Vergleich mit TNF-Inhibitoren (TNFi) der Fall sein, wobei letztere womöglich aber auch protektiv wirken. Ein erhöhtes Risiko wurde fast ausschließlich im Alter >65 Jahre mit Raucheranamnese oder -status und bekannter KHK gefunden. Um beim Thema zu bleiben: Einer Analyse der ORAL Surveillance-Studie zufolge sind bei Statin-Einnahme (was in der Studie meist unterblieb!) offenbar keine vermehrten kardiovaskulären (CV) Ereignisse unter JAKi zu beobachten, auch nicht in den Risikogruppen. Heiß diskutiert, aber in der Rheumatologie noch verfrüht wäre der Einsatz von GLP-1-Rezeptor-
agonisten (GLP-1-RA), positive, antientzündliche Effekte jenseits von Adipositas, Diabetes, CV- und Nierenerkrankungen scheinen aber denkbar.      

Mit der Diagnostik und Therapie der RA befasste sich Prof. Rubbert-Roth. Für die „Prä-RA“ (oder CSA) wurden EULAR/ACR-Kriterien für die Risikostratifizierung vorgelegt. Die Einstufung erfolgt gemäß Klinik (Morgensteifigkeit, Gelenkschwellung, Faustschluss) und Labor (ACPA/RF, CRP), eine zusätzliche Bildgebung bringt nur wenig. Künftig könnte PAD4 ein interessanter Biomarker bei ACPA+ Prä-RA-Patienten mit Progress sein. Die erst kürzlich publizierten Langzeitergebnisse der APPIPRA (später ALTO)-Studie zur 12-monatigen Frühintervention mit Abatacept bei ACPA+ CSA sorgten für eine gewisse Ernüchterung, da nach 4-6 Jahren kein Benefit mehr in der Verhinderung einer RA bestand.

Positiv für die tägliche Praxis ist, dass Methotrexat (MTX) schwere Infektionen wohl nicht nur nicht erhöht, sondern eher protektiv wirkt. Und gleich noch ein praxisrelevanter Befund aus der SUPERFIBRE-Studie: Kombiniert man MTX mit faserreicher Ernährung (hier in Form von Inulin) führte dies im Gegensatz zu anderen csDMARD zu einem signifikant besseren Ansprechen. Beim Bridging mit Glukokortikoiden (GK) erscheint im Hinblick auf das spätere Absetzen die parenterale gegenüber der oralen Gabe gewisse Vorteile zu haben. Auch Low-Dose-GK sind im Vergleich zum Absetzen mit mehr Hypertonie und einem erhöhten CV-Risiko assoziiert. TNFi scheinen in Abhängigkeit von Dauer und Dosis einen gewissen Schutz vor Demenz zu bieten. Interessant, aber nicht akut nutzbar, ist die Erkenntnis, dass die in der fMRT ermittelte Schmerzaktivierung im ZNS prädiktiv für ein Ansprechen auf TNFi zu sein scheint. Steht man bei bDMARD-naiven Patienten vor der Wahl zwischen TNFi und Abatacept, sprechen hohe ACPA-Titer und ein hoher HAQ-Score eher für letzteres. Bei RA-ILD fand sich eine gute Sicherheit aller b/tsDMARDs mit einer numerisch verminderten Mortalität unter Abatacept und JAKi.

Hinsichtlich der Einsparung von GK scheinen JAKi effektiver als bDMARDs zu sein. Ein wichtiger Tipp für die Praxis ist, dass, für Baricitinib gezeigt, die abendliche Einnahme von JAKi offenbar deren Wirksamkeit erhöht. Im Langzeitvergleich von JAKi und bDMARDs, hier Upadacitinib versus Adalimumab über 7 Jahre, zeigten sich keine relevanten Unterschiede in Bezug auf schwere CV-Ereignisse, venöse Thromboembolien (VTE) oder Malignitäten (mit Ausnahme von nichtmelanozytärem Hautkrebs), nur Herpes Zoster und erhöhte CK- und Leberwerte fanden sich häufiger unter dem JAKi. Interessamt sind zwei neue in Phase-II-Studien untersuchte Therapieansätze: So könnte die kombinierte JAK- und ROCK-Inhibition eine „optimierte“ JAKi-Therapie mit besserer CV-Sicherheit darstellen. Sehr positive Daten generierte in der RENOIR-Studie das PD1+ T-Zellen depletierende Rosnilimab (Abb. 1). Bei therapierefraktärer RA gibt es erste positive Erfahrungen mit der CAR-T-Zelltherapie, was aber nur selektierten Fällen vorbehalten bleibt, auch BiTE-Antikörper könnten eine Option sein. Auf Basis der Phase-III-Studie RESET-RA in den USA bereits zugelassen wurde ein minimal-invasiv implantierbarer Vagusnervstimulator, der bei therapierefraktärer RA durchaus eine gute Wirksamkeit einschließlich Hemmung der radiologischen Progression bot – die weitere Entwicklung bleibt abzuwarten. Kein Thema war das erst am 2. Update-Tag online publizierte Update der EULAR-Empfehlungen zur RA, die einzigen Änderungen betreffen die Aufgabe der Risikostratifizierung nach erstem csDMARD-Versagen (nach z. B. MTX sollte direkt ein b/tsDMARD ergänzt werden) und mehr Zurückhaltung beim DMARD-Abbau (Dosisreduktion, aber eher kein komplettes Absetzen). 

SPONDYLOARTHRITIDEN

Über Neuigkeiten zur axialen Spondyloarthritis (axSpA) und Psoriasis-Arthritis (PsA) berichtete Prof. Dr. Axel Hueber, Erlangen. Auf dem ACR 2025 vorgestellt wurden die revidierten ASAS/SPARTAN-Klassifikationskriterien für axSpA. Zentrales Kriterium sind wieder chronische Rückenschmerzen für ≥3 Monate bei Patienten ≥45 Jahre zu Beginn. Hinzu kommen dann ein mit axSpA vereinbares MRT der Sakroiliakalgelenke (SIG) plus ≥3 Zusatzpunkte, oder radiografische Sakroiliitis plus ≥3 Zusatzpunkte oder HLA-B27-Postivität plus ≥7 Zusatzpunkte. Hierzu steuern HLA-B27+ 4, entzündlicher Rückenschmerz 3 sowie periphere Arthritis, CED, akute anteriore Uveitis, Enthesitis der Ferse, CRP ≥5 mg/l und Psoriasis je einen Zusatzpunkt bei. Ausgehend von einem Cut-off-Wert von ≥11 Punkten wurde eine Sensitivität von 79,4 % und Spezifität von 90,4 % erreicht (gefordert waren ≥75 bzw. ≥90 %). Die Bildgebung spielt damit eine künftig noch größere Rolle. Eine 10-Jahres-Langzeitanalyse der deutschen GESPIC-Kohorte lässt darauf schließen, dass NSAR, vor allem Coxibe, in gewissem Umfang auch die radiologische Progression hemmen. Diagnostisch kann es sinnvoll sein, NSAR 1-2 Wochen vor einer geplanten MRT zu pausieren, um die Ergebnisse nicht zu verfälschen. Die französische ROC-SpA-Studie zeigte, dass nach TNFi-Versagen der Wechsel auf einen Interleukin-17A-Inhibitor (IL-17Ai) und ein TNFi-Cycling ähnlich effektiv sind, bei primärem TNFi-Versagen gibt es aber tendenzielle Vorteile für den Wechsel der Therapieklasse. Umgekehrt erhöht eine IL-17Ai-Vortherapie das Risiko für den Therapieabbruch auf einem zweiten IL-17Ai. 

Die Transition von der Psoriasis zur PsA stellt sich einer deutschen Arbeit zufolge als zweistufiger Prozess dar, mit myeloischen Vorläuferzellen als zentralem Treiber, die dann Gelenk-residente Fibroblasten stimulieren. Zwei Strategiestudien beschäftigten sich mit Treat-to-target (T2T)-Ansätzen mit frühem Einsatz des IL-17Ai Secukinumab (die STAMP-Studie) oder des TNFi Golimumab (die GOLMePsA-Studie). Beide zeigten langfristig keine Vorteile gegenüber eines Standard-Step-Up-Schemas, zumindest bezüglich der Arthritis. Bei prominenter Psoriasis könnte ein früherer bDMARD-Einsatz somit doch sinnvoll sein. Auch bei der PsA wird zwischen D2M- und TR-PsA unterschieden, erstere beschreibt eine persistierende Krankheitslast, bedingt durch Entzündung, Komorbiditäten und psychosoziale Faktoren, TR-PsA die Subgruppe mit objektiv nachweisbarer Entzündung trotz mehrerer Therapien. In die D2M-Kategorie fallen sicherlich adipöse PsA-Patienten: Hier zeigt die TOGETHER-PsA-Studie, dass mit der Kombination aus dem IL-17Ai Ixekizumab und GLP1-Analogon Tirzepatid gegenüber Ixekizumab allein häufiger der primäre Endpunkt ACR50 plus ≥10 % Gewichtsreduktion (32 vs. 1 %) und ein ACR50-Ansprechen (33,5 vs. 20,4 %) erreicht wird – die Reaktion der Zulassungsbehörden bleibt abzuwarten. Bei noch bDMARD-naiven Patienten überzeugte der orale TYK-2-Inhibitor (TYK2i) Deucravacitinib in zwei Phase-III-Studien (POETYK PsA-1/-2; Abb. 2) und steht zur Zulassung an. Angesichts einer etwas geringeren Wirksamkeit als bDMARDs (z. B. IL-17/IL-23i) könnte der gut verträgliche TYK2i vor diesen eine Option sein, womöglich auch in Kombination mit bDMARDs. Last but not least: Ein T2T-orientiertes DMARD-Tapering scheint effektiv und sicher zu sein, ein völliges Absetzen gelingt aber selten. Günstige Prädiktoren sind eine niedrige Ausgangsaktivität und kein vorheriger Bedarf an b/tsDMARDs.

PÄDIATRISCHE RHEUMATOLOGIE

Bei der polyartikulären juvenilen idiopathischen Arthritis (pJIA) ist nach Prof. Dr. Gerd Horneff, Sankt Augustin, eine klinisch inaktive Erkrankung ein erreichbares Therapieziel, wobei insbesondere mit JAKi gute Erfolge erzielt werden. Zugelassen sind Tofacitinib für pJIA sowie juvenile PsA, Baricitinib zusätzlich auch für Entheitis-assoziierte Arthritis (ERA) – bei pJIA steht die Zulassung für Upadacitinib unmittelbar bevor. Bei JAKi zeigt sich auch nach bDMARD-Versagen eine vergleichbar gute Wirksamkeit, eine Komedikation mit MTX scheint nicht zwingend erforderlich zu sein. Was das Absetzen von Adalimumab bei JIA-Uveitis betrifft, ist mit einer hohen Rezidivrate (Uveitis und Arthritis) zu rechnen. Sowohl bei pJIA als auch systemischer JIA plädierte er für die Nutzung des (s)JADAS zur Erfassung der Krankheitsaktivität. Bei der sJIA bzw. AOSD (heute: Still-Erkrankung) geben die EULAR/PRES-Empfehlungen eine gute Anleitung. Therapieziele sind eine klinisch inaktive Erkrankung (CID) und Remission im sJADAS (=CID für >6 Monate). Die optimale Therapiestrategie basiert auf der frühzeitigen Anwendung von IL-1- oder IL-6i in Verbindung mit einer kurzzeitigen GK-Therapie. Die einzige und durchaus effektive Option bei juvenilem systemischen Lupus erythematodes (jSLE) ist Belimumab (i.v./s.c.), in refraktären Fällen ist eine B-Zell-deletierende Therapie (z. B. Rituximab) zu erwägen – eine Phase-III-Studie zu Anifrolumab läuft derzeit. Sehr effektiv bei juveniler Dermatomyositis sind JAKi, ein Problem bleibt die Kostenübernahme – auf klinische Studien hierzu bleibt zu hoffen.

INFEKTIONEN UND IMPFUNGEN

Über das weite Feld der Infektionen und Impfungen berichtete Prof. Dr. Christian Kneitz, Schwerin. Anlässlich der jetzt erweitert möglichen Herpes Zoster (RZV)-Impfung sei dieses Thema als Schwerpunkt genauer beleuchtet. Bei SLE weist Anifrolumab im Vergleich zu Belimumab ein höheres Infektionsrisiko auf, was besonders für den Herpes Zoster gilt. SLE-Patienten sollten daher grundsätzlich geimpft werden (der Schutz beträgt ca. 55-70 %) – ist dies nicht möglich, bietet eine Valaciclovir-Prophylaxe eine Chance, wobei Nebenwirkungen zu berücksichtigen sind. Bei Erwachsenen ≥50 Jahre mit RA boten 2 RZV-Dosen einen ca. 60%igen Schutz vor Herpes Zoster und fast 90 % gegen postherpetische Neuralgie, ein erhöhtes Risiko für RA-Rezidive innerhalb von 30 Tagen bestand nicht. Die Impfung sollte bei RA möglichst vor Therapie erfolgen, insbesondere gibt dies für JAKi. Aber auch etwa unter Abatacept ist von einem schwächeren Impfansprechen auszugehen. Wichtig: Auch nach früherem Zoster sollten Immunkompromittierte eine RZV-Impfung erhalten. Zuletzt gab es zudem Hinweise, dass die RZV-Impfung das Risiko für Demenz senken könnte.

Noch ein kurzer Exkurs zur PjP-Prophylaxe mit Cotrimoxazol: Bei ANCA-assoziierten Vaskulitiden (AAV) ist diese in der Induktionsphase mit hochdosierten GK plus Rituximab oder Cyclophosposphamid (CYC) in den ersten 6 Monaten und bei Risikokonstellationen mit individueller Abwägung indiziert, bei Riesenzellarteriitis (RZA) und Polymyalgia rheumatica (PMR) scheint sie in der Regel nicht erforderlich zu sein, sichere Daten fehlen aber noch. 

OSTEOLOGIE UND RHEUMATOLOGIE

Mit der Osteologie befasste sich Dr. Philipp Klemm, Bad Nauheim. Seit der DVO-Leitlinie 2023 zur Osteoporose ist Abaloparatid als neue osteoanabole Therapie hinzugekommen. Erste Daten zeigen leichte Vorteile versus Teriparatid, echte Aussagekraft hätte aber nur ein randomisierter Vergleich. Generell sollte der Fokus auf einer adäquaten Sequenztherapie liegen. Die Kombination von Denosumab mit Teriparatid oder Romosozumab lieferten zwar gute Daten, kommen aber off-label nur in selektierten Fällen in Frage. Als Risikofaktor für Osteoporose bislang vernachlässigt wurde die systemische Sklerose (SSc). SSc-Patienten, insbesondere Anti-Topoisomerase-I-positive und/oder unter (auch moderater) längerfristiger GK-Therapie, sollten frühzeitig DXA-basiert gescreent und konsequent nach Risiko (inklusive Wirbelfraktursuche) behandelt werden. Dabei sollte auch eine gastrointestinale Beteiligung bedacht werden, die eine orale Osteoporose-Therapie erschweren könnte. Im Zweifel ist eine primär parenterale Strategie (Denosumab, Zoledronat) zu erwägen. 

Neues gibt es zur MTX-Osteopathie: Bei Patienten unter (langjährigem) MTX mit neu aufgetretenen Schmerzen der unteren Extremität, insbesondere an Tibia oder Fuß, und bei Verdacht auf Stressfraktur sollten frühzeitig ein MRT und/oder eine Knochenszintigrafie erfolgen, da das Röntgen häufig nicht ausreicht. Wird das typische Muster bestätigt, ist das konsequente Absetzen von MTX erforderlich, um weitere Frakturen zu vermeiden.

GICHT, CPPD UND SELTENE ERKRANKUNGEN

Zum Management der Gicht gibt es laut Prof. Manger nur wenig Neues zu vermelden, einen guten Überblick gibt die deutsche S3-Leitlinie zu deren Diagnostik und Therapie. Treffen Gicht und Diabetes zusammen, weisen mehrere Studien darauf hin, dass die Verordnung von SGLT-2i mit einer Reduktion von Gichtanfällen assoziiert ist – ob sich eine durch GLP-1RA induzierte Gewichtsabnahme auch auf die Gicht positiv auswirken könnte, lässt sich derzeit noch nicht beantworten. Im Hinblick auf die Calciumpyrophosphat (CPPD)-Arthropathie gibt eine Übersichtsarbeit gute Anhaltspunkte zum Management akuter und chronischer Formen. (5) Die Akuttherapie ähnelt jener des akuten Gichtanfalls, ist sie bereits chronifiziert, können (bei geringer Evidenz) auf MTX oder Tocilizumab erwogen werden. 

Bereits beim vergangenen Update war Manger auf die IgG4-assoziierten Erkrankungen (IgG4-RD) eingegangen, für die mit dem CD19-Antikörper Inebilizumab erstmals eine „In-label“-Therapie zur Verfügung steht.  Ebenfalls an CD19 setzt Obexelimab an, das B-Zellen über den Fc-Rezeptor inaktiviert – nach vielversprechenden Phase-II-Daten ist mit INDIGO bereits eine Phase-III-Studie angelaufen. Darüber hinaus laufen Phase-II-Studien mit den BTK-Inhibitoren Rilzabrutinib und Zanubrutinib, sowie mit den an BLyS/BAFF ansetzenden B-Zell-Therapien Belimumab und Telitacicept. Einen erfolgreichen Versuch bei einem therapierefraktären IgG4-RD-Patienten gab es auch mit dem BiTE-Antikörper Teclistamab.

HOT TOPICS: AUTOINFLAMMATION UND ZELLGERICHTETE THERAPIEN

Das breite Feld der autoinflammatorischen Erkrankungen bearbeitete PD Dr. Martin Krusche, Hamburg. AOSD und hereditäre Fiebersyndrome wie z. B. das familiäre Mittelmeerfieber an dieser Stelle außen vor lassend, sei hier primär auf das noch relativ neue VEXAS-Syndrom eingegangen. Bei klinischem Verdacht auf diese komplexe, oft refraktäre Systemerkrankung sollte primär eine UBA1-Sanger-Sequenzierung erfolgen. Der SWIM (Skin involvement, Weight loss, Inflammation, Macrocytic anemia)-Score (≥2) eignet sich als pragmatisches Instrument zur Testindikation. Eine NGS-Analyse  sollte auf Sonderfälle mit hoher klinischer Wahrscheinlichkeit und negativer Sanger-Diagnostik beschränkt bleiben. Es sollte daran gedacht werden, dass sehr selten auch Frauen betroffen sein können. Bei allen VEXAS-Patienten sollte das Infektionsrisiko in das Management integriert werden. PjP- und VZV-Prophylaxe (Cotrimoxazol bzw. Valaciclovir) ist insbesondere bei lymphopenen Patienten, p.Met41Val-Mutation, früheren schweren Infektionen oder unter JAKi, IL-6Ri oder Azacitidin zu erwägen. Impfungen sollten konsequent umgesetzt werden. Hilfreich ist eine neue ACR-Guidance zu Diagnostik und Therapie. Frühzeitig ist eine gezielte Therapie anzustreben, um den GK-Bedarf zu reduzieren. Azacitidin ist insbesondere bei begleitenden Zytopenien oder MDS wirksam, während Tocilizumab eine praktikable antiinflammatorische Option mit akzeptablem Sicherheitsprofil darstellt. Alternativen sind JAKi sowie IL-1i, wobei Canakinumab wohl Vorteile gegenüber Anakinra bietet.

Einen Überblick über die viel diskutierten zellgerichteten Therapien gab Dr. Melanie Hagen, Erlangen. Neben autologen CAR-T-Zelltherapien entwickeln sich allogene CAR-Produkte, in-vivo-CAR-Ansätze sowie BiTEs derzeit mit hoher Dynamik weiter. Diese neuen Therapien haben das Potenzial, die bislang hochspezialisierte, multidisziplinäre Versorgungsstruktur grundlegend zu verändern. Insbesondere BiTE-Antikörper bieten als off-the-shelf verfügbare, dosierbare und zeitlich steuerbare Arzneimittel die Chance, zellgerichtete Immuntherapien künftig als eigenständige rheumatologische Behandlungsoptionen zu etablieren. Noch ist vieles im Fluss, aber mit zunehmender Erfahrung, standardisierten Sicherheitsprotokollen  und angepassten Dosierungsschemata könnte die Anwendung dieser Therapien vor allem bei therapierefraktären Kollagenosen oder Vaskulitiden perspektivisch in die Verantwortung der Rheumatologie selbst übergehen.

SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES

Die deutsche S3-Leitlinie zum Management des SLE stellt einen wichtigen Meilenstein dar, so Dr. Johanna Mucke, Herne. Relevante Änderungen zu den EULAR-Empfehlungen liegen in der Abkehr von Rituximab hin zur B-Zell-depletierenden Therapie für refraktäre und schwere Verläufe sowie in puncto Lupus-Nephritis (LN), Antiphospholipidsyndrom (APS) und Schwangerschaft. Die neue EULAR-Empfehlung zum renalen SLE liefert vier verschiedene Kombinationsmöglichkeiten in der Therapie der aktiven LN. Die Entscheidung, eine solche von Beginn an zu empfehlen, basiert darauf, dass das renale Ansprechen mit Belimumab, Voclosporin und Obinutuzumab plus Standardtherapie (ST) besser war als diese allein und Remissionsraten noch immer niedrig sind. Die ACR-Leitlinie adressiert einzelne SLE-Manifestationen und erleichtert die Therapiewahl – dies aber bei jeweils geringer Evidenz. Zu beachten sind Komorbiditäten, so auch – vor allem bei frühem SLE – das erhöhte Risiko für Präkanzerosen und HPV-assoziierte Malignome – also die Impfung nicht vergessen!

In Sachen Therapie zeigte die PRESS-Studie, dass bei SLE-Patienten in langanhaltender klinischer Remission das Absetzen von GK möglich ist, Hydroxychloroquin (HCQ) sollte zur Schubverhinderung aber an Bord bleiben. Wichtigste Neuerung bei aktiver LN (Klasse III/IV ± V) ist die Zulassung von Obinutuzumab in Kombination mit MMF, folgen dürfte jene bei SLE, nachdem in der Phase-III-Studie ALLEGORY in Woche 52 alle Endpunkte erreicht wurden (plus ST z. B. 77 % SRI-4-Ansprechen, 35 % DORIS-Remission, 58 % LLDAS; Abb. 3). Ab April wird beim SLE Anifrolumab auch als s.c.-Applikation verfügbar sein – in der der TULIP SC-Studie hatten plus ST zu Woche 52 29 bzw. 40 % der Patienten eine DORIS-Remission bzw. LLDAS erreicht. Ein weiterer Kandidat ist nach einer ersten Phase-III-Studie (PHOENYCS GO) der CD40-Ligand-Inhibitor Dapirolizumab pegol (41 % DORIS-Remission in Woche 52), weitere Phase-III-Studien zu diesem sowie zu Telitacicept und Ianalumab sind angelaufen. Bei refraktärem SLE bieten CAR-T-Zelltherapien, etwa in der CASTLE-Studie untersucht, und BiTE-Antikörper ganz neue Möglichkeiten. Bei Frauen mit APS und früheren Schwangerschaftskomplikationen erhöhte Certolizumab pegol in der IMPACT-Studie die Chance für Lebendgeburten, und könnte in therapierefraktären Fällen eine Option sein.

SJÖGREN, MYOSITIS UND SYSTEMISCHE SKLEROSE

Auch bei den anderen Kollagenosen drängen immer neue Therapien in den Blickpunkt, sodass sich Prof. Dr. Gabriela Riemekasten, Lübeck, ganz auf diese konzentrierte. Bei der Sjögren-Erkrankung, wo sich mit STAR ein neuer Komposit-Outcome-Parameter etablieren könnte, machten zuletzt auf dem ACR-Kongress die Phase-III-Studien NEPTUNUS-1 und -2 zu Ianalumab (B-Zell-Depletion plus BAFF-Ri) Furore, die zu Woche 52 beide ihren primären (ESSDAI) sowie andere Endpunkte (PGA, verbesserter Speichelfluss bei residualer Funktion) erreichten (Abb. 4). Angesichts eines guten Sicherheitsprofils ist von einer Zulassung (die erste für ein DMARD in dieser Indikation!) auszugehen. Ebenfalls eine erfolgreiche Phase-III-Studie mit dosisabhängiger Besserung von ESSDAI und ESSPRI vorzuweisen hat Telitacicept (Anti-BLyS/APRIL), ob eine europäische Zulassung des chinesischen Fusionsproteins angestrebt wird, bleibt abzuwarten. Vielversprechende Phase-II-Daten liefernde Kandidaten bei Sjögren sind überdies die FcRn-Blocker Nipocalimab und Efgartigimod.

Bei der Myositis (und anderen Kollagenosen) hervorzuheben sind die neuen EULAR/ERS-Therapieempfehlungen, mit denen man sich vertraut machen sollte. Bei MDA5-positiver DM-ILD liegen positive Daten für JAKi (Baricitinib, Tofacitinib) vor, Phase-III-Studien fehlen aber. Wie bei Sjögren liegen für Efgartigimod auch bei Myositis ermutigende Ergebnisse aus Phase-II vor. Gleiches gilt – als hier neues Therapieprinzip – für den Interferon (IFN)-b-spezifischen Antikörper Dazukibart (bei DM deutliche Verbesserung der Haut), der jetzt in Phase-III geprüft wird. Und auch bei hier gibt es aus kleinen Phase-I-Studien positive Erfahrungen zu CD19-gerichteten CAR-T-Zelltherapien.

Bei der SSc sind SGLT2i mit weniger Krankenhausaufenthalten und einer reduzierten Mortalität assoziiert, bei Herzinsuffizienz und reduzierter Nierenfunktion sollten diese an Bord sein. Ein Standardmedikament bei SSc ist MMF, auch die sehr hohen Retentionsraten dokumentieren eine gute Verträglichkeit und Wirksamkeit. Sowohl für Baricitinib (Verbesserung des mRSS) als auch Upadacitinib (Verbesserung von FVC/DLCO) liegen erste positive Daten aus RCTs vor. Bei therapierefraktärer SSc wurden (wenn auch etwas weniger spektakulär als bei SLE) mit CAR-T-Zelltherapien und den BiTE-Antikörpern Teclistamab und Blinatumomab vielversprechende Ergebnisse erzielt. Bei SSc-ILD sollten vor allem Patienten mit niedrigem BMI unter Nintedanib engmaschig betreut werden. Mit Nerandomilast steht allerdings nach positiven Ergebnisse der Phase-III-Studie FIBRONEER-ILD bereits das nächste Antifibrotikum in den Startlöchern, das bei guter Wirksamkeit eine bessere Verträglichkeit verspricht. Bei schweren digitalen Ulzera könnte Selexipag eine sehr gute Alternative mit besserer Wirksamkeit als Iloprost sein, auch Macicentan lieferte erste gute Daten. Beim Raynaud-Phänomen könnte Barnidipin eine effektive, nicht den signifikant Blutdruck senkende Alternative zum Nifedipin sein. 

VASKULITIDEN

Ein Update zu den Großgefäßvaskulitiden lieferte Prof. Dr. Jens Thiel, Graz (Österreich). In Bezug auf die Pathogenese wird immer deutlicher, dass somatische Mutationen, klonale Hämatopoese und ein Mosaikverlust des Y-Chromosoms (mLOY) potenzielle Prädiktoren für Rezidive bei RZA und PMR sind. Identische Makrophagen-assoziierte Entzündungsmuster lassen darauf schließen, dass RZA und PMR im Sinne eines Krankheitsspektrums verwandt sind. Wichtig: Spondyloarthritis (i. e. Late-Onset SpA) ist eine wichtige Differenzialdiagnose der PMR. Diagnostisch reicht bei RZA fast immer ein Ultraschall der A. temporalis und A. axillaris aus. Der OGUS-Score bei Diagnose und frühe Verbesserungen, ein eher niedriges Rezidivrisiko anzeigend, sind prognostisch relevant.

Ein Einstieg mit i.v.-Methylprednisolon plus MTX plus Low-Dose-GK-Tapering (Start 20-30 mg/Tag) ist bei RZA ebenso effektiv wie Standard-GK (40-60 mg/Tag), aber mit rascherem GK-Abbau und weniger Nebenwirkungen assoziiert. In der METOGIA-Studie zeigte sich keine Nicht-Unterlegenheit von MTX gegenüber Tocilizumab, sodass letzteres und Upadacitinib, zu dem die 2-Jahres-Daten aus SELECT-GCA präsentiert wurden, die präferierten Therapien zur Steroideinsparung und Remissionsinduktion und -erhalt bleiben. Eine Enttäuschung bot die (noch nicht publizierte) Phase-III-Studie GCAptAIN zu Secukinumab bei RZA, was umso rätselhafter ist, da in der Phase-III-Studie REPLENISH zur PMR der primäre Endpunkt signifikant erreicht wurde – die Vollpublikationen bleiben abzuwarten. Den State-of-the-Art bei PMR gibt die deutsche S2e-Leitlinie wieder, die bei Rezidiven unter GK-Reduktion oder Erstdiagnose mit hohem Risiko für GK-Nebenwirkungen IL6-Ri klaren Vorrang gibt. Auch nach der PMR-MODE-Studie unklar bleibt der diesbezügliche Stellenwert von MTX.       

Bei den AAV stellt sich laut Prof. Dr. Bernhard Hellmich, Kirchheim/Teck, die Frage, ob im Falle von Granulomatose mit Polyangiitis oder mikroskopischer Polyangiitis (GPA/MPA) mit schwerer Nierenbeteiligung eine aggressivere Therapie mit Rituximab plus CYC, wie sie die britische AAV-Leitlinie vorschlägt, sinnvoll ist. Letztlich klären kann das erst die Phase-III-Studie ENDURRANCE, neue retrospektive Daten zeigten keine Vorteile der Kombination gegenüber RTX allein (jeweils plus GK). In der Induktionsphase kann Avacopan zur GK-Einsparung hilfreich sein, dann sollten GK aber rasch reduziert werden, um dessen Vorteil, die fehlende GK-Toxizität, auszuschöpfen. Trotz des GK-assoziierten Infektionsrisikos sollten diese erst reduziert werden, wenn die AAV-Aktivität zurückgeht, und dann ein Tapering gemäß PEXIVAS-Schema begonnen werden. In der Remissionserhaltung bleibt Rituximab Therapie der ersten Wahl, die optimale Dauer bleibt unklar. Eine Phase-III-Studie mit Abatacept blieb erfolglos, sodass die Suche nach Alternativen, z. B. Obinutuzumab, CD19 CAR-T-Zelltherapien oder BiTE-Antikörper, weitergeht.

Bei der eosinophilen Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA) zeigte Rituximab in der Phase-III-Studie REOVAS keine Vorteile im Vergleich zur Standardtherapie in der Remissionsinduktion. Es bleibt damit eine Off-label-Alternative zu CYC, z. B. bei jungen Patienten oder solchen mit Vaskulitis-Rezidiven. In der MAINRITSEG-Studie fand sich auch in Remissionserhaltung keine Überlegenheit von Rituximab gegenüber der Standardtherapie. Perspektivisch könnte eine Sequenztherapie aus Rituximab in der Induktions- und IL-5i in der Erhaltungsphase interessant sein. Weiter positive Daten gibt es zu Mepolizumab und Benralizumab: Auch nach 2 Jahren fanden sich in der Verlängerung der MANDARA-Studie keine Hinweise auf einen Wirkverlust. Jedoch muss bei schwerer EGPA der Stellenwert beide Anti-IL-5-Therapien noch geklärt werden. Auch kommt es unter der IL-5-Blockade bei einem Drittel der Patienten zu Rezidiven, vor allem Asthma und Sinusitis – Therapiealternativen (z. B. IL-4i oder JAKi) sind weiter gefragt.

Quelle: 21. Rheumatologie-Update-Seminar, Mainz/Livestream, 13./14. März 2025