Axiale Spondyloarthritis

Perspektiven von TRBV9-depletierenden Therapien

Aktuell werden mehrere Substanzen entwickelt, die T-Zellen depletieren, die im T-Zell-Rezeptor (TCR) die BV9-Kette tragen. Diese Zellen wurden in vorherigen Studien als krankheitsrelevant bei HLA-B27+-axSpA-Patienten identifiziert. Eine Studie untersuchte jetzt, ob alternative TRBV-Segmente ähnliche pathogene Antigene erkennen können. HLA-B27+-Patienten mit akuter anteriorer Uveitis wurden eingeschlossen und Einzelzell-TCR-Sequenzierungen von Blut- und Augenproben durchgeführt. Ziel war es, alternative T-Zell-Rezeptoren zu identifizieren, die womöglich die pathogene Funktion von TRBV9 ersetzen könnten. Die Probenanalyse umfasste die Identifikation klonal expandierter TCRs und die Bestimmung der Antigenspezifität in vitro. Eine Validierung wurde durch Sortierung CD8-positiver T-Zellen und Untersuchung der TRBV-Gensegmentnutzung vorgenommen.

Ein TRBV5-5+-TCR wurde ~100-fach häufiger im Auge als im Blut nachgewiesen und zeigte eine ähnliche Reaktivität wie TRBV9+-TCRs gegenüber einem relevanten Bakterienantigen. Weitere TRBVs wie TRBV5-4 und TRBV7-3 wurden in pathogenen TCRs identifiziert. Die Studie zeigt, dass TRBV9 für die Antigenerkennung nicht essenziell ist, was die Effektivität von Anti-TRBV9-Therapien begrenzen kann. Gleichzeitig sind andere Ziele der Anti-T-Zelltherapie bei SpA möglich. (1)

Enttäuschende Phase-II-Studie zu oralem MK-2-Inhibitor

CC-99677, ein oral verfügbarer MAP-Kinase-2 (MK-2)-Inhibitor, wurde in einer Phase-II-Studie untersucht, um seine Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten mit aktiver radiografischer axSpA zu bewerten. MK-2 ist an der Stabilisierung und Translation proinflammatorischer Zytokin-mRNA beteiligt und war damit ein vielversprechendes Ziel bei entzündlichen Erkrankungen.

Die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie umfasste 147 Patienten, die über 12 Wochen den MK-2-Inhibitor in Dosierungen von 150 oder 60 mg oder Placebo erhielten. Primärer Endpunkt war das ASAS20-Ansprechen, sekundäre Endpunkte umfassten den BASDAI, ASDAS und die SPARCC-MRI-Scores. Eine Zwischenanalyse führte zur vorzeitigen Beendigung der Studie. Die ASAS20-Ansprechraten betrugen 56,1 % (150 mg) im Vergleich zu 48,8 % (Placebo). Auch beim ASAS40-Ansprechen zeigten sich keine signifikanten Unterschiede. Die Studie wurde aufgrund unzureichender Wirksamkeit beendet, wodurch die Herausforderung der Entwicklung neuer effektiver Therapien für diese Patienten unterstrichen wird. (2)

Definition der schwer behandelbaren axialen SpA

Von der Assessment of SpondyloArthritis International Society (ASAS) wurde die Definition von schwer behandelbarer axialer Spondyloarthritis (D2M axSpA) entwickelt, um Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf Standardtherapien präzise zu charakterisieren. Ziel war es, die klinische Versorgung zu verbessern und die Grundlage für weitere Forschungsarbeiten zu schaffen. Der Entwicklungsprozess umfasste eine systematische Literaturübersicht im Jahr 2022, um bestehende Definitionen und Kriterien zu identifizieren, sowie zwei Delphi-Runden mit ASAS-Mitgliedern. Die Definition wurde schließlich im Januar 2024 bei einem ASAS-Treffen mit einer Zustimmung von 89 % der Mitglieder verabschiedet. Die konsentierte Definition umfasst drei Hauptkategorien: Therapieversagen, suboptimale Krankheitskontrolle und subjektive Problemwahrnehmung durch Arzt oder Patient (Abb. 1). Eine Therapieresistenz wurde als Unterkategorie definiert und erfordert objektive Zeichen der Entzündungsaktivität sowie den Nachweis eines spezifischen Therapieversagen. Diese umfassende Definition bietet einen konsistenten Rahmen für klinische Studien und die Versorgung von Patienten mit komplexen Krankheitsverläufen. (3)

Psoriasis-Arthritis

Langzeitdaten zu Sonelokimab aus Phase-II-Studie

Sonelokimab, ein Nanobody, der IL-17A und IL-17F hemmt, wurde in der globalen, randomisierten Phase-II-Studie ARGO über 24 Wochen untersucht. Ziel war es, die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit des Medikaments zu bewerten. PsA-Patienten wurden in vier Gruppen (120 mg, 60 mg, Placebo, Adalimumab als Referenz) randomisiert. Primärer Endpunkt war die ACR50-Response in Woche 12, wobei weitere Endpunkte multidimensionale Verbesserungen wie PASI 90 und minimale Krankheitsaktivität (MDA) umfassten. Patienten, die Placebo erhielten, wurden ab Woche 12 auf Sonelokimab umgestellt.

Die ACR50-Raten in Woche 24 betrugen 61 % (60 mg) und 58 % (120 mg). Der ACR70 und multidimensionale Endpunkte wie der ACR70/PASI 100 oder das MDA-Ansprechen (Abb. 2) verbesserten sich ebenfalls. Sicherheitsdaten zeigten keine unerwarteten Probleme. Sonelokimab demonstrierte anhaltende und robuste Verbesserungen, die Phase-III-Studienergebnisse werden demnächst erwartet. (4)

Erweiterte Phase-II-Daten zu TYK2-Inhibitor Zasocitinib

Zasocitinib, ein selektiver TYK-2-Inhibitor, wurde in einer Phase-IIb-Studie bei Patienten mit aktiver PsA untersucht. 290 Patienten wurden in vier Gruppen (5 mg, 15 mg, 30 mg Zasocitinib oder Placebo) randomisiert und erhielten über 12 Wochen eine tägliche orale Behandlung. Die Endpunkte umfassten Veränderungen im DAPSA (Disease Activity in Psoriatic Arthritis), PASDAS (Psoriatic Arthritis Disease Activity Score) und DAS28-hsCRP sowie die Remissionsraten.

Nach 12 Wochen zeigten die 15- und 30 mg-Gruppen im Vergleich zu Placebo signifikante Verbesserungen im DAPSA, PASDAS und DAS28-hsCRP. Die Remissionsrate (gemessen am DAPSA ≤4) und Raten einer niedrigen Krankheitsaktivität (LDA) waren in den Zasocitinib-Gruppen (vor allem unter 15 und 30 mg) in Woche 12 ebenfalls höher (Abb. 3). Das Medikament wurde gut vertragen, schwerwiegende Sicherheitsbedenken wurden nicht festgestellt. Die Ergebnisse zeigen das Potenzial von Zasocitinib als wirksame, gut verträgliche Therapieoption bei PsA und rechtfertigen weitere Untersuchungen in Phase-III-Studien. (5)

Apremilast reduziert möglicherweise axiale Entzündungen

Der Phosphodiesterase (PDE)-4-Inhibitor Apremilast wurde in der Phase-IV-Studie MOSAIC untersucht, um seine Wirksamkeit bei der Reduktion axialer Entzündungen bei PsA-Patienten zu bewerten. Die Studie zielte darauf ab, den Effekt von Apremilast auf Entzündungen in der Wirbelsäule und den Iliosakralgelenken (ISG) mittels eines speziellen MRT-Scorings zu erfassen. 122 Patienten mit aktiver PsA wurden in die einarmige, offene Studie eingeschlossen. Die MRT-Daten wurden anhand des Canada-Denmark (CANDEN)-Scoringsystems und des SPARCC-Scorings bewertet. Hauptziel war die Veränderung der axiale Entzündung nach 24 und 48 Wochen.

Der CANDEN-Gesamtscore für die Wirbelsäulenentzündung, einschließlich der Entzündung von Wirbelkörpern und posterolateralen Elementen, zeigte signifikante Verbesserungen nach 24 und 48 Wochen. Allerdings wurden keine signifikanten Veränderungen bei den SPARCC-Werten für die Wirbelsäule und die ISG beobachtet. Es wurden zudem keine Daten zur klinischen Wirksamkeit von Apremilast auf axiale Symptome bei der PsA gezeigt (eine Phase-III Studie mit Apremilast bei ankylosierender Spondylitis hatte im Vergleich zu Placebo keine Wirksamkeit gezeigt), sodass die klinische Relevanz der dargestellten inkonsistenten MRT-Daten noch nicht abschließend bewertet werden kann und eher fragwürdig ist. (6)

Kombinationstherapien bei PsA: Sicherheit und Nutzen

Eine interessante Studie untersuchte die Sicherheit und Nutzung nicht-konventioneller Kombinationstherapien bei PsA-Patienten anhand einer retrospektiven Analyse einer großen US-Versicherungsdatenbank. Das Ziel war es, das Infektionsrisiko bei Patienten, die Kombinationstherapien erhielten, mit dem Risiko bei Standardtherapien zu vergleichen. Aus der IBM MarketScan-Datenbank wurden 42.821 Patienten identifiziert, die mindestens zwei ICD-10-Codes für PsA und mindestens eine dokumentierte Medikamentenverschreibung für PsA hatten. Patienten mit mindestens 3, 4 oder 6 Monaten aufeinanderfolgender Kombinationstherapie wurden identifiziert. Kombinationstherapie wurde definiert als gleichzeitige Verwendung von Medikamenten aus mindestens zwei verschiedenen nicht-konventionellen Klassen, z. B. PDE-4- und TNFα-Inhibitoren. Das Risiko schwerer oder opportunistischer Infektionen, die eine stationäre Behandlung erforderten, wurde zwischen den Gruppen verglichen.

Von den 42.821 Patienten erhielten 454 (1,1 %) eine nicht-konventionelle Kombinationstherapie über mindestens 3 Monate, 309 (0,7 %) über 4 Monate und 175 (0,4 %) über 6 Monate. Die häufigsten Kombinationen waren PDE-4-Inhibitoren mit TNFα-Inhibitoren (34-36 %) und IL-17-Inhibitoren mit PDE-4-Inhibitoren (30-33 %). Das Risiko für schwere Infektionen war unter den Kombinationstherapien (6,61–9,95 pro 1.000 Patienten) im Vergleich zu den Standardtherapien (4,66 pro 1.000 Patienten) höher, entsprechend einem 1,4- bis 2,5-fach gesteigerten Risiko. Opportunistische Infektionen traten ebenfalls häufiger in der Kombinationstherapiegruppe auf (2,2–11,43 vs. 0,30 pro 1.000 Patienten).

Somit waren Kombinationstherapien bei PsA mit einem höheren Risiko für Infektionen verbunden, wobei die absoluten Raten niedrig blieben. Diese Ergebnisse bieten wertvolle Einblicke in die potenziellen Risiken solcher Ansätze, gerade bei Patienten, die auf Monotherapien nicht ansprechen. Es wurden jedoch keine Informationen zum Therapienutzen der Kombinationen dargestellt, was sicherlich dem methodischen Ansatz der Studie geschuldet war. (7)

Prof. Dr. med. Denis Poddubnyy
Division of Rheumatology, University of Toronto, Toronto, Kanada

Med. Klinik m.S. Gastroenterologie, Infektiologie und Rheumatologie, Charité-Universitätsmedizin Berlin, Berlin

Quellen:
1   Paley M et al., Arthritis Rheumatol 2024; 76 (Suppl 9): Abstr. 1755
2   Maksymowych WP et al., Arthritis Rheumatol 2024; 76 (Suppl 9): Abstr. 1760
3   Poddubnyy D et al., Arthritis Rheumatol 2024; 76 (Suppl 9): Abstr. 0819
4   McInnes I et al., Arthritis Rheumatol 2024; 76 (Suppl 9): Abstr. 2582
5   Mease P et al., Arthritis Rheumatol 2024; 76 (Suppl 9): Abstr. 2584
6   Ostergaard M et al., Arthritis Rheumatol 2024; 76 (Suppl 9): Abstr. 2583
7   Wu A et al., Arthritis Rheumatol 2024; 76 (Suppl 9): Abstr. 2640