Mittels Einzelzell-RNA-Sequenzierung lassen sich individuelle Zelltypen bestimmen (auch die Veränderung von deren Zusammensetzung im Rahmen einer Entzündung) und können Zellatlanten einzelner Organe erstellt werden. Nach der relativen Häufigkeit der einzelnen Zellarten lassen sich Phänotypen („cell-type abundance phenotypes“ CTAPs) definieren, aus denen sich womöglich neue Therapieansätze ergeben. Ein solcher krankheitsspezifischer Zellatlas wurde jetzt für die RA erstellt. Hierfür wurden Synovia-Biopsien von 70 RA- und 9 Arthrose-Patienten mit Hilfe der multimodalen Einzelzell-RNA-Sequenzierung in Kombination mit Oberflächenprotein-Daten untersucht, bei 3 Patienten wurde zeitversetzt eine zweite Biopsie durchgeführt. Insgesamt wurde die RNA von 314.000 Zellen sequenziert.
Konkreter Therapienutzen derzeit noch fraglich
Bei der RA können demnach 6 CTAP unterschieden werden: Beim EFM-Typ überwiegen Endothelien, Fibroblasten und myeloische Zellen, beim F-Typ vor allem Fibroblasten. Der TF-Typ ist gekennzeichnet durch T-Zellen und Fibroblasten, beim TB-Typ dominieren T- und B-Zellen, beim TM-Typ T-Zellen und myeloische Zellen und beim M-Typ myeloische Zellen. Die Autoren weisen darauf hin, dass diese CTAPs mit Zytokinen, Risikogenen, Histologie und Serologie korreliert sein können, andererseits aber auch dynamisch sind und womöglich zur Prädiktion des Therapieansprechens genutzt werden könnten. So könnte die auf Basis dieser Studie vorgenommene Unterteilung dabei helfen zu erklären, warum verschiedene, an TNF, IL-6, B-Zellen oder am JAK-STAT-Signalweg ansetzenden Therapieprinzipien oder auch die T-Zell-Kostimulation bei einigen Patienten wirken, bei anderen aber nicht. Ob dies künftig tatsächlich gelingt, bleibt aber noch abzuwarten.
Jedenfalls gab es unabhängig von Raucheranamnese oder Geschlecht aber weder eine signifikante Assoziation zwischen den einzelnen Phänotypen und der Krankheitsaktivität (DAS28 mit/ohne CRP, CDAI) noch mit klinischen Faktoren (z. B. dem Gelenkstatus), HLA-DRB1-Allelen oder der Serologie. Auf der anderen Seite unterschieden sich die Titer von ACPA-Autoantikörpern zwischen den verschiedenen CTAPs (p= 0,023, Varianz 18 %). Es zeigte sich, dass die Patienten mit dem M-Typ die niedrigsten ACPA-Autoantikörper-Titer hatten, dies auch bei Restriktion der Analyse auf seropositive Teilnehmer (p=0,0047). Für HLA-DRB1 fand sich immerhin noch eine tendenzielle Assoziation zum TB-Typ. Patienten mit EFM-Typ waren wiederum im Trend älter, länger erkrankt und sprachen häufig nicht auf TNFa-Inhibitoren an. Dass keine „klare“ Korrelation zwischen den CTAPs und klinischen Charakteristika erkennbar ist, lässt darauf schließen, dass die distinkten Phänotypen eher (in verschiedenen Phasen) Treiber der Arthritis sind und weniger Marker der Krankheitsaktivität.
Dass es nicht einfach wird, die CTAPs für eine Differenzialtherapie zu nutzen, hat bereits die am B-Zell-Status ausgerichtete R4RA-Studie verdeutlicht. Eine Analyse hatte gezeigt, dass CTAPs dynamisch sind und zwei Drittel der Patienten therapieunabhängig (Rituximab oder Tocilizumab) den CTAP-Status wechselten (am häufigsten in den F-Typ). Ebenso variierte das Ansprechen signifikant mit den CTAPs mit der schlechtesten Response bei Vorliegen des F-Typs. Auch in einer weiteren Doppelstudie mit Differenzierung nach dem synovialen B-Zell-Status zeigte sich, dass ein B-Zell-reicher Subtyp nicht ein besseres Ansprechen auf Rituximab (vs. Tocilizumab und Etanercept) prädiziert.
Quelle: Nature 2023; 623(7987): 616-624
