RHEUMATOIDE ARTHRITIS

ORAL Surveillance-Studie erneut im Blickpunkt

Fast genau ein Jahr nachdem eine Pressemeldung zu ORAL Surveillance, eine von der FDA für den Januskinase-Inhibitor (JAKi) Tofacitinib geforderten Post-Marketing-Studie, für erhebliche Diskussionen unter Rheumatologen führte und Warnhinweise zur Folge hatte, wurde diese nun hochrangig von Steven R. Ytterberg, Rochester (USA), und Kollegen veröffentlicht. Gegenüber TNFa-Inhibitoren (TNFi) zeigte sich unter Tofacitinib ein höheres Risiko für Malignitäten und schwere kardiovaskuläre Ereignisse (MACE). Ob es sich um einen Klasseneffekt handelt, bleibt aber weiterhin unklar.

Primäres Ziel der randomisierten Open-label, Nicht-Unterlegenheitsstudie war die Evaluation der Sicherheit von Tofacitinib 2x 5 bzw. 2x 10 mg/Tag im Vergleich zu TNFi (Adalimumab oder Etanercept) bei 4.362 eingeschlossenen Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) in einem Alter ≥50 Jahre und ≥1 zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor (mittleres Alter 61 Jahre, 80 % Frauen). Ko-primäre Endpunkte waren der Nachweis einer Nicht-Unterlegenheit von Tofacitinib versus TNFi in Bezug auf MACE und Malignitäten (außer nicht-melanozytärer Hautkrebs, NMSC). Nach einem Signal für ein erhöhtes Risiko für Lungenembolien und Mortalität mit der höheren Dosierung wechselten diese Patienten Anfang 2019 auf 2x 5 mg.

Tofacitinib: Mehr Malignitäten und MACE

Die primäre Analyse umfasste 135 Teilnehmer mit MACE und 164 mit Malignitäten (außer NMSC). Im Ergebnis wurden für die ko-primären Endpunkte die prä-spezifizierten Kriterien für eine Nicht-Unterlegenheit für die kombinierten Tofacitinib-Dosierungen im primären Vergleich nicht erfüllt, im sekundären Vergleich war kein Unterschied für die primären Endpunkt zwischen beiden Dosierungen erkennbar. Häufigste MACE unter Tofacitinib waren Myokardinfarkte, häufigste Malignität Lungenkrebs. In allen Therapiearmen war das Risiko bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für MACE und Tumoren (hohes Alter, Rauchen) erhöht. Im Einzelnen entwickelten während des medianen Follow-up von 4 Jahren unter Tofacitinib (kombiniert 2x 5 und 10 mg/Tag) 3,4 % der Patienten ein MACE und 4,2 % neue Malignitäten verglichen mit 2,5 bzw. 2,99 % unter den beiden TNFi. Damit war die Rate von Malignitäten unter Tofacitinib gegenüber TNFi signifikant erhöht (1,13 vs. 0,77 pro 100 Personenjahre, PJ; Hazard ratio, HR 1,48, 95% KI 1,04-2,09). Im Hinblick auf MACE zeigten sich numerisch höhere Raten unter dem JAKi (0,98 vs. 0,73/100 PJ; HR 1,33, 95% KI 0,91-1,94). Bei Extrapolation dieser Daten ergibt sich, dass über einen Zeitraum von 5,5 Jahren geschätzt 6,1 % der Patienten unter Tofacitinib vs. 3,8 % auf TNFi eine Malignität entwickeln würden und 5,8 vs. 4,3 % ein MACE – wobei prinzipiell die per se erhöhte Rate für solche Ereignisse bei RA-Patienten zu bedenken ist. In puncto MACE sind zudem protektive Effekte von TNFi ins Kalkül zu ziehen. Die Inzidenzrate (IR) für MACE war unter der 2x 10 vs. 5 mg-Dosierung höher (1,05 vs. 0,91/100 PJ), für Malignitäten war keine Differenz feststellbar (je 1,13/100 PJ). Auch opportunistische Infektionen wie Herpes Zoster sowie NMSC-Fälle traten unter Tofacinitib häufiger auf, die Gesamtmortalität war nur unter der 2x 10 mg-Dosierung relevant erhöht mit 2,7 vs. 1,8 (5 mg) vs. 1,2 % (TNFi). (1)     

Ob und inwieweit es sich um einen Klasseneffekt handelt, bleibt offen. Zu Baricitinib wurde gleichfalls eine Post-Marketing-Sicherheitsstudie veranlasst, mit deren Ergebnissen für die primären Endpunkte aber wohl erst 2025 zu rechnen ist. Nicht gilt dies für Upadacitinib und Filgotinib (dessen Zulassungsantrag in den USA aber ohnehin zurückgezogen wurde). Auch gilt es zu berücksichtigen, dass sich aus den umfangreichen Real-life-Daten zu Tofacitinib 2x 5 mg bislang keine besorgniserregenden Signale ableiten lassen – speziell das Thema Malignität muss unter allen JAKi genau beobachtet werden. Wie deutsche Rheumatologen diese Daten interpretieren, bleibt noch abzuwarten.

In einem begleitenden Editorial erachtet Jasvinder A. Singh, Birimingham (USA), die JAKi nach eingehender Aufklärung gerade bei jüngeren RA-Patienten weiter als wertvolle Therapieoption, bei solchen >65 Jahre mit entsprechenden Risikofaktoren empfiehlt er nach Versagen auf Methotrexat aber eher die Ersteinstellung auf einen TNFi (oder auf ein anderes bDMARD). (2)


Quellen:
1 N Engl J Med 2022; 386(4): 316-326
2 N Engl J Med 2022; 386(4): 387-389

 

Offizielles Mitteilungsorgan des BDRh e.V.