Zunächst zu der erstmals bereits auf dem ACR-Kongress 2020 präsentierten randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-IIa-Studie NOVESA mit dem Autotaxin-Inhibitor Ziritaxestat. In der Studie wurden 33 erwachsene Patienten mit früher dcSSc gemäß den ACR/EULAR-Kriterien und einem mRSS ≥10 (mittlerer mRSS 25, 70 % Frauen, im Mittel 49 Jahre, Krankheitsdauer ca. 2 Jahre) on top einer für ≥3 Monate stabilen immunsuppressiven Basistherapie für 24 Wochen im Verhältnis 2:1 auf orales Ziritaxestat 1x 600 mg/Tag (n=21) oder Placebo (n=12) randomisiert. Eine Basistherapie erhielten 95 vs. 83 % unter Ziritaxestat bzw. Placebo. Primärer Endpunkt war die Veränderung im mRSS von Baseline bis Woche 24. Die Patienten konnten im Anschluss an einer 104-wöchigen OLE teilnehmen, die aber vorzeitig beendet wurde, nachdem eine Phase-III-Studie zu Ziritaxestat bei idiopathischer pulmonaler Fibrose zuvor abgebrochen und dessen Weiterentwicklung eingestellt wurde.
Nach 24 Wochen zeigte sich ein signifikanter Vorteil von Ziritaxestat gegenüber Placebo im ΔmRSS (-8,9 vs. 6,0; p=0,0411), eine ähnliche Verbesserung zeigte sich in der OLE auch bei von Placebo darauf umgestellten Patienten. Bezüglich einer Verbesserung des ACR CRISS-Scores fanden sich in Woche 24 leichte Vorteile von Ziritaxestat, im Hinblick auf die forcierte Vitalkapazität (FVC) und den HAQ-DI zeigten sich aber keine Veränderungen. (1)
GPCR-Inhibitor mit ersten guten Studiendaten
Noch im Rennen befindet sich hingegen der ebenfalls orale GPCR-Inhibitor FT011, der in einer globalen, 12-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II-Studie mit SSc-Patienten unter der Leitung von Wendy Stevens, Melbourne (Australien), geprüft wurde – mit einem noch andauernden Follow-up in einer 9-monatigen OLE. In der Studie wurden 30 erwachsene Patienten im Verhältnis 1:1:1 für 12 Wochen auf 1x täglich FT011 400 mg, FT011 200 mg (je 2 Kapseln) oder Placebo zusätzlich zur Standardtherapie (SoC) randomisiert. Gegenüber Placebo zeigten beide FT011-Gruppen klinisch bedeutsame Verbesserungen im ACR CRISS-Score ab Woche 8 mit einem Maximum in Woche 12 (60 % der Patienten unter 400 mg [p=0,019 vs. Placebo], 20 % unter 200 mg), drei Teilnehmer erreichten den bestmöglichen ACR CRISS-Score (1,0). Verbesserungen gab es zudem in der Lungenfunktion (%FVC). Ein Nutzen zeigte sich auch im mRSS bis Woche 12 (je Δ -3,2 unter 400/200 mg, Δ -1,9 unter Placebo). Eine signifikante Verbesserung gab es in Woche 12 unter der höheren Dosis im SHAQ-DI (p=0,019), bei Verschlechterung im Placebo-Arm. Für die 400 mg-Dosis waren versus Placebo signifikante Verbesserungen bei Schmerz, Dyspnoe, digitalen Ulzera und der Gesamtkrankheitsaktivität ersichtlich. Gleiches gilt für das globale Arzturteil (PhGA) in Woche 12 (Δ -23,36 für 400 mg vs. Placebo; p=0,022). Auch die Verträglichkeit war gut, es kam nicht zu Studienabbrüchen oder ernsten Nebenwirkungen.
Für den kurzen Beobachtungszeitrum sind die unter FT011 beobachteten Verbesserungen beachtlich, aber erst größere Studien mit längerem Follow-up werden hier valide Aussagen über das tatsächliche Potenzial dieses Wirkstoffs zulassen. Enttäuschungen nach zunächst ermutigenden Phase-II-Daten gab es bei SSc leider schon zuhauf. Eine Phase-III-Studie ist offenbar in Planung.
Quellen:
1 Arthritis Rheumatol 2023; doi: 10.1002/art.42477
2 Pressemitteilung Certa Therapeutics, 6. Februar 2023
