Auch bei der SSc gibt es gute Evidenz für eine wichtige pathophysiologische Rolle von B-Zellen. Gestützt wird dieser durch eine zumindest partielle Wirksamkeit des Anti-CD20-Antikörpers Rituximab, wobei die dadurch vermittelte B-Zell-Depletion nicht ausreichend erscheint, was zugleich die Rationale für einen Versuch mit der CD19 CAR-T-Zell-Therapie liefert, zumal die bei schwerem SSc mit Erfolg erprobte autologe Stammzelltransplantation zwar effektiv, aber auch mit einer erheblichen transplantat-bezogenen Mortalität assoziiert ist.
Deutliche Verbesserung der Symptomatik
Vorgestellt wurde jetzt der Fall eines sich mit schwerer, therapierefraktärer diffus-kutaner SSc präsentierenden 60-jährigen Mannes mit erstem Raynaud-Phänomen (RP) vor 28 Monaten und ersten Nicht-Raynaud-Manifestationen (Haut, Lunge, kardiale Fibrose) vor 22 Monaten. Zu Beginn lagen vor eine diffuse myokardiale Fibrose im Kardio-MRT, Lungenfibrose im HRCT, Klasse I pulmonale Hypertonie (PAH) im Rechtsherzkatheter (pulmonalarterieller Druck [PAP] 33 mmHg, pulmonalkapillärer Wedge-Druck [PWP] 18 mmHg und pulmonaler Gefäßwiderstand [PVR] 3 Wood-Einheiten), RP und Karpalarthritis; er war ANA-positiv mit Nachweis von Anti-RP11-Autoantikörpern. Gescheitert waren zuvor u. a. Therapieversuche mit Methotrexat (15 mg/Woche, für 3 Monate) und Mycophenolat (2 g/Tag, für 23 Monate); Cyclophosphamid (CYC) wurde aufgrund Ineffektivität für Arthritis und Bedenken hinsichtlich der kardialen Beteiligung nicht eingesetzt.
Die immunsuppressive Therapie wurde vor der Lymphodepletion reduziert und 4 Wochen vor der CAR-T-Zellinfusion gestoppt. Nach aufgrund limitierter Nierenfunktion dosis-reduzierter Lymphodepletion (50 %) mit Fludarabin (12,5 mg/m2; Tage -5, -4, -3) und CYC (500 mg/m², Tag -3), wurden 1×106 CD19 CAR-T-Zellen/kg infundiert. Nach zunächst rascher Expansion bis Tag 9 nahmen die CAR-T-Zellen danach rasch wieder ab, waren aber 119 Tage später noch nachweisbar (1 %). Eine vollständige B-Zell-Depletion wurde an Tag 7 erreicht. Die CAR-T-Zell-Therapie wurde gut vertragen mit nur mildem Fieber für <24 h (CRS Grad I), das keiner Intervention bedurfte. Es kam zu einer raschen Rekonstitution der Immunzellen (CD4+ T-Zellen), die IgG-Spiegel blieben über 700 mg/dl in den 6 Folgemonaten, während die ANA-Reaktivität (Titer initial 1:320) aufgehoben wurde und Anti-RP11-Autoantikörper nach 3 und 6 Monaten nicht länger nachweisbar waren.
Die Serokonversion (im 68Ga-FAPI PET/CT) ging mit einer insbesondere im Myokard (um 32,6 %) reduzierten molekularen Fibroblasten-Aktivierung einher. Die Lungenfibrose blieb im nach 3 Monaten durchführten CT stabil, ebenso gemäß Lungenfunktionstests nach 3 und 6 Monaten. Eine vor und 6 Monate nach CAR-T-Zellinfusion durchgeführte Echokardiografie ergab, dass die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) stabil blieb, mit Anzeichen einer Verbesserung der Rechtsherzfunktion. Ebenfalls kam es zu einer Verbesserung der Karpalarthritis, die Zahl druckschmerzhafter Gelenke ging von 22 auf 3 zurück. Eine reibungsbedingte Auffaserung von Sehnen war im Follow-up nach 3 Monaten nicht mehr nachweisbar, was sich auch im EUSTAR-Aktivitätsindex nach 3 und 6 Monaten widerspiegelte. Die Hautfibrose war nach 3 und 6 Monaten im Trend verbessert, Episoden eines RP waren seltener und weniger schwer. Somit liegt jetzt erste Evidenz für die potenzielle Effektivität der CAR-T-Zelltherapie auch bei schwerer SSc mit rascher Besserung der Herz-, Gelenk- und Hautmanifestationen vor – weitere (Langzeit-)Daten bleiben abzuwarten.
Quelle: Ann Rheum Dis 2023; doi: 10.1136/ard-2023-223952
