Mehrere Beiträge aus dem RABBIT-Register des DRFZ lieferten in Mailand Höhepunkte. Vor einem Jahr hatten die Kollegen die Häufigkeit schwerer kardialer Ereignisse (MACE) unter TNFα-Inhibitoren (TNFi), JAK-Inhibitoren (JAKi) und konventionellen (cs)DMARDs verglichen und keine Unterschiede gefunden. Jetzt legten sie mit Auswertung der Malignome unter DMARDs nach, dabei war der ausgewertete Zeitraum um ein Jahr länger (2017-2022), und es wurden nicht nur csDMARDs, TNFi und JAKi verglichen, sondern auch die non-TNF-Biologika. (1) Erneut fand sich zwischen allen ausgewerteten Medikamentengruppen in der Häufigkeit der Ereignisse kein signifikanter Unterschied. Beide Beiträge können somit die in der ORAL Surveillance-Studie ermittelte Risikoerhöhung unter JAKi nicht bestätigen.

Allgemeines zur RA inklusive von Komorbiditäten

In einem weiteren Beitrag wurden Daten von 911 Patienten aus der Mayo-RA-Inzidenzkohorte und dem RABBIT-Register gepoolt erfasst. (2) Es wurde der Bezug zwischen Komorbiditäten und dem Risiko für schwere infektiöse Ereignisse (SIE) untersucht. Tatsächlich fand sich eine enge Assoziation in Form eines Risikoanstiegs von 11 % pro ermittelter Komorbidität in RABBIT und von 13 % in der Mayo-Kohorte. Als Komorbiditäten mit dem höchsten SIE-Risiko erwiesen sich überraschend bipolare Störungen und Demenz, gefolgt von Vitamin D-Mangel und weniger überraschend COPD und Nierenerkrankungen.

Adipositas verringert die Chance auf gutes Ansprechen einer DMARD-Therapie - diese Erkenntnis wurde erneut durch eine Post-hoc-Analyse aus der skandinavischen NORD-STAR-Studie bestätigt. (3) Hier wiesen 19 % der Patienten einen BMI ≥30 auf. Die meisten erfassten Outcome-Parameter lagen im Vergleich mit einem BMI <30 bei BMI ≥30 signifikant schlechter, insbesondere der DAS28, CDAI, die globale Einschätzung von Patient und Arzt sowie der CRP-Wert.

Prävalenz und Risikofaktoren der interstitiellen Lungenerkrankung im Rahmen der RA (RA-ILD) wurden in zwei britischen Einschlusskohorten erfasst. (4) Es zeigte sich eine Häufigkeit von 3,7 %, darunter 12 % bereits bei RA-Beginn, 45 % im Verlauf und 43 % post mortem. Als wichtigste Risikofaktoren erwiesen sich Rauchen, Alter, Seropositivität und ein hoher Komorbiditätsindex. Im RABBIT-Register wurde der Einfluss verschiedener DMARDs auf die Mortalität von Patienten mit RA-ILD untersucht. (5) Im Vergleich zu TNFi schnitten alle anderen Biologika, aber auch JAKi und Methotrexat (MTX) günstiger ab – die ungünstigsten Resultate fanden sich allerdings in der Gruppe ohne jegliche DMARD-Therapie. Erstmals wurde übrigens in Mailand in zwei Untersuchungen gezeigt, dass sich offenbar auch JAKi günstig auf den Verlauf der RA-ILD auswirken, in beiden Studien waren sie in der Lage, die Progredienz dieser mit ungünstiger Prognose versehenen Manifestation zu stoppen. (6, 7)

Zwei interessante Strategiestudien wurden zum Therapieabbau präsentiert: In der mit csDMARDs durchgeführten norwegischen ARCTIC REWIND-Studie wurden 160 Patienten in anhaltender Remission (≥1 Jahr) entweder mit voller oder halber Dosis und in einer dritten Gruppe halbjährig mit halber Dosis, gefolgt von Absetzen, weiterbehandelt. (8) Die Remissionsrate nach 12, 24 und 36 Monaten unterschied sich in den drei Gruppen kaum (92, 87 und 81 % nach 12 und 96, 94 und 91 % nach 36 Monaten). Ein gewisser Unterschied ergab sich im Anteil der Patienten ohne Flare (nach 36 Monaten ca. 80, 60 und 40 %). Eine erfolgreiche Absetzstrategie stellte ein holländisches Team mittels Disease Activity-Guided Dose Optimization (DAGPO) vor, die bei 170 mit TNFi behandelten Patienten über 10 Jahre angewendet wurde. (9) Der mittlere DAS28 blieb in diesem Zeitraum bei 2,13. 74 % der Patienten konnten mindestens einmal (mit durchschnittlichem Wiederbeginn nach acht Monaten) absetzen, erstaunliche 21 % blieben bis zum Studienende ohne erneuten Therapiebeginn!

Der Einfluss von Antirheumatika auf das Überleben nach dem ersten Myokardinfarkt wurde in einer registerbasierten schwedischen Studie mit 3.725 RA-Patienten nach dem ersten Infarkt untersucht. RA-Patienten wurden mit non-RA verglichen. (10) Die Odds Ratio für Tod innerhalb von 30 Tagen war bei laufender Glukokortikoid (GK)-Therapie mit 1,61 (non-RA) bzw. 1,66 (RA) signifikant erhöht. Die Ergebnisse unter NSAR waren in beiden Gruppen nicht signifikant verändert, unter csDMARDs war das Risiko bei RA signifikant auf 0,81 reduziert. Deutlicher war die Risikoreduktion durch TNFi mit 0,60 (non-RA) bzw. 0,72 (RA).

Neues zur csDMARD-Therapie

csDMARDs wie Leflunomid oder Sulfasalazin sind heute kaum noch Gegenstand neuer Untersuchungen - das hat sich in diesem Jahr nicht geändert. Hingegen gab es zu MTX einige interessante Beiträge. Die Vorteile einer „aggressiveren“ MTX-Starttherapie untersuchte eine spanische Arbeitsgruppe, verglichen wurden ein aggressiver Beginn (15 mg/Woche s.c. oder >15 mg/Woche oral oder s.c.) – dies entspricht dem bei uns üblichen Vorgehen – und „klassisches" Vorgehen (10-15 mg oral), was hierzulande eher selten praktiziert wird. (11) Die Ergebnisse bestätigen unser übliches Vorgehen, denn die laut Autoren aggressivere Vorgehensweise bot erhebliche Vorteile, ohne zu Nachteilen bezüglich der Verträglichkeit zu führen. Somit bestätigen sich die Vorteile einer parenteralen MTX-Applikation in der Startphase. Ein interessantes Experiment machte eine italienische Gruppe bei 15 DMARD-naiven RA-Patienten – sie testete eine ultrahohe Startdosis. (12) Die Patienten erhielten je vier Wochen 50 mg, 25 mg und dann 15 mg MTX, was zu einem raschen und intensiven Ansprechen führte – so boten rund 40 % nach acht Wochen eine ACR70-Response. Die Verträglichkeit war gut, es gab nur vier Abbrüche wegen unerwünschter Ereignisse (UE; Diarrhö, Schwindel, Harnwegsinfekte). Nur 1x stiegen die Leberwerte gering an, es wurden keine Blutbildveränderungen festgestellt.

Ein neues Warnsignal unter MTX-Langzeittherapie wurde in einer italienischen Studie bei 109 über 8 Jahre behandelten Patienten festgestellt (13): Bei einer Therapiedauer über 5 Jahre häuften sich Fälle von sexueller Dysfunktion und Patienten unter MTX wiesen im Vergleich zu Patienten ohne MTX insgesamt eine schlechtere Funktion auf. Dies ist besonders interessant vor dem Hintergrund, dass die Patienten im Median mit 10 mg eine eher geringe MTX-Dosis erhielten. Keine relevanten Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für Lymphome unter MTX ergab die Auswertung eines systematischen Reviews mit 8 Studien mit einer kleinen Ausnahme: Zwei japanische Studien boten eine minimale Risikoerhöhung, womöglich aufgrund genetischer Besonderheiten beim MTX-Abbau bei japanischen Patienten. (14)

Zur Anwendung von Hydroxychloroquin (HCQ) gab es eine brasilianische registerbasierte Untersuchung. (15) 1.671 Patienten wurden untersucht, darunter 512 unter HCQ. Letztere boten generell ein deutlich reduziertes Infektionsrisiko (mit Ausnahme von Harnwegs- und Pilzinfekten). Dieser Effekt war unabhängig von der begleitenden DMARD-Therapie.

Update zu biologischen DMARDs

Der Frage, inwieweit DMARD vor einer späteren Demenz schützen, wurde in einem systematischen Review mit Auswertung von 14 Studien nachgegangen. (16) Während für csDMARDs ein solcher Effekt nicht ermittelt wurde, boten sowohl TNFi als auch non-TNF-bDMARDs eine signifikante Risikoreduzierung, die entsprechende Risk Ratio bewegte sich im Bereich 0,58-0,80. In einer norwegischen bevölkerungsbasierten Längsschnittstudie wurden 96.354 Teilnehmer, darunter 1.033 mit RA, bezüglich ihres Frakturrisikos untersucht. (17) RA-Patienten wiesen im Vergleich zu non-RA generell ein um 50 % erhöhtes Risiko auf. RA ohne DMARD-Therapie bedeutete eine Verdopplung des Risikos, unter csDMARDs wurde das Risiko nicht protektiv beeinflusst. Hingegen gelang es mit bDMARD-Therapie, die Rate in den Bereich der non-RA zu senken, ein eindeutig protektiver Effekt.

Demyelinisierende Erkrankungen galten in der Frühphase der TNFi-Gabe als relative Kontraindikation für TNFi, was aber eher auf anekdotischen Berichten als systematischen Untersuchungen beruhte. Jetzt sprechen die Resultate eines systematischen Reviews mit Erfassung von 4 Kohorten- und 3 Fall-Kontrollstudien dafür, dass diese Annahme falsch war. (18) In 5 Studien wurde keinerlei Risikoerhöhung gefunden, in 2 eine marginale Erhöhung ausschließlich bei Männern. Formell war in den Fachinformationen nie eine tatsächliche Kontraindikation formuliert worden, die neuen Ergebnisse sprechen klar dafür, dass TNFi nicht das Risiko für diese Erkrankungen erhöhen.

Anti-Drug-Antibodies (ADAb) können nachweislich bei monoklonalen TNF-Antikörpern den Therapieerfolg negativ beeinflussen. In der französischen ABIRISK-Studie wurde jetzt jedoch gezeigt, dass dies auch bei 20 % der Patienten unter Tocilizumab ein relevanter Effekt ist. (19) Persistierende ADAb schmälerten darunter die Response sogar noch stärker als unter TNFi. Die Verwendung von MTX als Kombinationspartner verringerte ADAb auf die Hälfte – sicher ein Argument dafür, bei RA auch unter Tocilizumab eher eine Kombinations- als Monotherapie einzusetzen.

JAK-Inhibitoren weiter im Fokus

Nicht zuletzt durch die kürzlich veröffentlichten Warnhinweise der EMA, die auf Basis der mit Tofacitinib durchgeführten ORAL Surveillance-Studie für die gesamte Gruppe formuliert wurden (obwohl es für Upadacitinib und Filgotinib bisher keine Hinweise auf Risikoerhöhung gibt), stellten die JAKi eines der Hauptthemen des Kongresses dar. Eine Vielzahl von Untersuchungen versuchte die Risikoermittlung für JAKi auf der Basis der o. g. Studie nachzuvollziehen – tatsächlich fanden sich jedoch erhöhte Risiken nahezu in keinem Beitrag.

In der JAK pot-Studie werden Ergebnisse aus 14 Registern erfasst, 34.932 Patienten mit 50.325 Behandlungen und einem mittleren Follow-up von 2,8 Jahren wurden präsentiert sowie die Anzahl der aufgetretenen MACE ermittelt. (20) Beim Vergleich von JAKi und TNFi ergab sich eine fast identische Inzidenz-Rate Ratio (IRR) mit geringen numerischen Vorteilen für die JAKi (IRR 0,87). Separat ausgewertet wurde eine Kohorte mit ORAL Surveillance-Risiken, das Ergebnis blieb identisch (IRR 0,78). Analysen der französischen RELATION-Studie versuchten Unterschiede im Risiko für MACE und Malignome zwischen Tofacitinib und TNFi zu ermitteln. (21, 22) 39.578 RA-Patienten, darunter 2.811 unter Tofacitinib, wurden erfasst, das Follow-up war mit knapp einem Jahr relativ kurz. Das Risiko für MACE, KHK, zerebrovaskuläre Ereignisse und auch Malignome erwies sich als nicht signifikant unterschiedlich.

Auch im südkoreanischen Register mit einer sehr großen Patientenzahl (101.816 unter bDMARDs, 96.220 unter JAKi) zeigte sich weder im Vergleich zu csDMARDs noch zu bDMARDs bezüglich des Auftretens von MACE und Malignomen ein erhöhtes Risiko unter JAKi-Therapie. (23) In der holländischen IQVIA-Datenbank schließlich wurden 15.191 RA-Patienten mit neuer bDMARD- und tsDMARD-Therapie (nur Tofacitinib und Baricitinib) von 2017 bis zum 31.1.2022 erfasst. (24) 681 Ereignisse traten mit einer Rate von 2,0/100 Personenjahren unter JAKi und 2,42 unter bDMARD auf. Auch bei separater Auswertung im Alter ≥65 Jahre war das Risiko unter JAKi nicht erhöht. Neben diesen exemplarisch aufgeführten Untersuchungen gab es einige weitere mit schlussendlich ähnlichen Resultaten.

Bei deutlich im Vordergrund stehenden Diskussionen über mögliche Risiken bleibt die Erkenntnis fast auf der Strecke, dass es sich auf der Basis mehrerer Head-to-head (H2H)-Studien bei RA um die wirksamste zugelassene Therapie handelt. Dies wurde in Mailand nochmals durch eine unabhängige holländische H2H-Studie bestätigt, in der Baricitinib mit TNFi bei 190 Patienten mit vorher unzureichendem Ansprechen auf csDMARD verglichen wurde. (25) Nach 12 Wochen waren unter Baricitinib 74 % in DAS28-Remission, unter TNFi 46 %, auch bei der ACR50-Response war der JAKi signifikant überlegen. Auch die finalen Daten der deutschen nicht-interventionellen UPwArds-Studie mit Upadacitinib bestätigten eine exzellente Wirksamkeit. (26) So boten 66,3 % der Patienten nach 12 Monaten eine DAS28-Remission, 28,3 % eine CDAI-Remission, die Resultate waren bei b/tsDMARD-naiven Patienten und solchen mit vorheriger TNFi-Therapie kaum unterschiedlich. In der Studie wurden keine neuen oder auffälligen Sicherheitssignale gesehen.

Erstmalig wurden in einer kleinen Studie aus Hongkong mit 20 Patienten Hinweise auf eine Reparatur von Erosionen unter JAKi präsentiert, die Messung erfolgte mittels HR-pQCT. (27) Bei 8 Patienten ergab sich eine solche Regression, eine minimale Progression fand sich nur bei einigen Patienten mit multiplen csDMARD-Vortherapien. Ebenfalls erstmals wurde in einer 30 Patienten umfassenden japanischen Analyse über das perioperative Risiko unter JAKi berichtet. (28) 7 Patienten unterbrachen die Therapie perioperativ nicht, von 23 Patienten mit Unterbrechung wurde bei 16 nur einen Tag unterbrochen. Eine Infektion als Komplikation trat nur bei 2 Patienten mit multiplen weiteren Risikofaktoren auf, als größeres Risiko erwies sich das Auftreten von Flares nach Absetzen des JAKi bei 7 Patienten. Mit jedem Absetztag postoperativ stieg das Flare-Risiko um 15 %. Fazit: Komplikationen sind bei Verzicht auf Absetzen oder nur sehr kurzes Absetzen kaum zu erwarten, während Flares unter Absetzen ein großes Risiko darstellen.

Eine wichtige Substudie einer mit Upadacitinib durchgeführten RCT hatte den Erfolg einer Herpes Zoster-Impfung (Shingrix) bei 95 RA-Patienten unter laufender Therapie (im Median 4 Jahre Upadacitinib, 50 % mit GK, alle mit MTX) zum Inhalt. (29) 88 % der Patienten boten eine gute Response. UE leichterer Art traten bei 17 % auf und damit nicht häufiger als bei Impfung ohne JAKi-Therapie. Alter und GK-Therapie beeinflussten die Resultate nicht.

Prof. Dr. med. Klaus Krüger
Facharzt für Innere Medizin und Rheumatologie
Praxiszentrum St. Bonifatius
St.-Bonifatius-Str. 5, 81541 München

Literatur: 1 Schäfer M et al., Ann Rheum Dis 2023; 82 (Suppl 1): 143 (OP0218) | 2 Kimbrough B et al., Ann Rheum Dis 2023; 82 (Suppl 1): 854 (POS1067) | 3 Dubovyk V et al., Ann Rheum Dis 2023; 82 (Suppl 1): 407 (POS0324) | 4 Dacheva R et al., Ann Rheum Dis 2023; 82 (Suppl 1): 483 (POS0453) | 5 Rudi T et al., Ann Rheum Dis 2023; 82 (Suppl 1): 311 (POS0174) | 6 Serrano-Combarro A et al., Ann Rheum Dis 2023; 82 (Suppl 1): 714 (POS0835) | 7 Venerito V et al., Ann Rheum Dis 2023; 82 (Suppl 1): 731 (POS0855) | 8 Kjørholt K et al., Ann Rheum Dis 2023; 82 (Suppl 1): 233 (POS0049) | 9 Van der Togt T et al., Ann Rheum Dis 2023; 82 (Suppl 1): 86 (OP0131) | 10 Skielta M et al., Ann Rheum Dis 2023; 82 (Suppl 1): 15 (OP0024) | 11 Vidal P et al., Ann Rheum Dis 2023; 82 (Suppl 1): 1438 (AB0488) | 12 Pendolino M et al., Ann Rheum Dis 2023; 82 (Suppl 1): 1444 (AB0499) | 13 Natalucci F et al., Ann Rheum Dis 2023; 82 (Suppl 1): 401 (POS0314) | 14 Alexander SA et al., Ann Rheum Dis 2023; 82 (Suppl 1): 485 (POS0457) | 15 Bredemeier M et al., Ann Rheum Dis 2023; 82 (Suppl 1): 147 (OP0223) | 16 Xie W et al., Ann Rheum Dis 2023; 82 (Suppl 1): 860 (POS1076) | 17 Tronstad I et al., Ann Rheum Dis 2023; 82 (Suppl 1): 311 (POS0175) | 18 Castrejon I et al., Ann Rheum Dis 2023; 82 (Suppl 1): 89 (OP0135) | 19 Bitoun S et al., Ann Rheum Dis 2023; 82 (Suppl 1): 590 (POS0630) | 20 Aymon R et al., Ann Rheum Dis 2023; 82 (Suppl 1): 143 (OP0219) | 21 Gottenberg JE et al., Ann Rheum Dis 2023; 82 (Suppl 1): 402 (POS0315) | 22 Gottenberg JE et al., Ann Rheum Dis 2023; 82 (Suppl 1): 713 (POS0831) | 23 Ahn SS et al., Ann Rheum Dis 2023; 82 (Suppl 1): 87 (OP0132) | 24 Popa C et al., Ann Rheum Dis 2023; 82 (Suppl 1): 145 (OP0221) | 25Voshaar MO et al., Ann Rheum Dis 2023; 82 (Suppl 1): 713 (POS0830) | 26Witte T et al., Ann Rheum Dis 2023; 82 (Suppl 1): 718 (POS0841) | 27So H et al., Ann Rheum Dis 2023; 82 (Suppl 1): 735 (POS0861) | 28 Yoshida T et al., Ann Rheum Dis 2023; 82 (Suppl 1): 726 (POS0850) | 29 Winthrop K et al., Ann Rheum Dis 2023; 82 (Suppl 1): 148 (OP0225)