SLE UND KOLLAGENOSEN

Update von der ACR-Jahrestagung 2019

Abb. 1: NOBILITY-Studie: Ansprechen einer proliferativen LN auf Obinutuzumab bei 125 Patienten (CRR: renale Vollremission, PRR: partielles renales Ansprechen). (1)

Abb. 1: NOBILITY-Studie: Ansprechen einer proliferativen LN auf Obinutuzumab bei 125 Patienten (CRR: renale Vollremission, PRR: partielles renales Ansprechen). (1)

Tab. 1: Mittlere Veränderungen von Responseparametern versus Studienbeginn unter Dapirolizumab und Placebo (4)

Tab. 1: Mittlere Veränderungen von Responseparametern versus Studienbeginn unter Dapirolizumab und Placebo (4)

Tab. 2: TULIP-1-Studie: Keine Unterschiede zwischen Anifrolumab und Placebo im primären Endpunkt (SRI-4) in Woche 52. Einzelne sekundäre Endpunkte wiesen nach 52 Wochen gewisse Verbesserungen auf. (9)

Tab. 2: TULIP-1-Studie: Keine Unterschiede zwischen Anifrolumab und Placebo im primären Endpunkt (SRI-4) in Woche 52. Einzelne sekundäre Endpunkte wiesen nach 52 Wochen gewisse Verbesserungen auf. (9)

Tab. 3: TULIP-2-Studie: Signifikante Unterschiede zugunsten von Anifrolumab gegenüber Placebo im primären Endpunkt (BICLA-Response) und den meisten sekundären Endpunkten in Woche 52. (10)

Tab. 3: TULIP-2-Studie: Signifikante Unterschiede zugunsten von Anifrolumab gegenüber Placebo im primären Endpunkt (BICLA-Response) und den meisten sekundären Endpunkten in Woche 52. (10)

Abb. 2: INBUILD-Studie: Geringerer Verlust der FVC über 52 Wochen bei Patienten mit ILD und verschiedenen Autoimmunerkrankungen (vor allem RA und SSc) unter Nintedanib versus Placebo. (19)

Abb. 2: INBUILD-Studie: Geringerer Verlust der FVC über 52 Wochen bei Patienten mit ILD und verschiedenen Autoimmunerkrankungen (vor allem RA und SSc) unter Nintedanib versus Placebo. (19)

Im Gegensatz zu den letzten Jahren wurden auf dem jetzigen ACR-Meeting in Atlanta einige neue Therapien für den systemischen Lupus erythematodes (SLE) und weitere Kollagenosen vorgestellt, welche zu einer Zulassung führen dürften. Beim SLE ist mit der Zulassung des Interferon-Rezeptor-Antikörpers Anifrolumab zu rechnen, welcher sich in einer von zwei sehr ähnlichen Phase-III-Studien als erfolgreich herausgestellt hat und für die Lungenfibrose bei der systemischen Sklerose (SSc) und anderen entzündlich-rheumatischen Erkrankungen (einschließlich der rheumatoiden Arthritis) ist mit der Zulassung von Nintedanib zu rechnen. Im Hinblick auf den SLE zeichnen sich aber auch weitere neue Therapien mit zum Teil alten Wirkprinzipien ab.

Anti-B-Zelltherapie beim SLE – eine unendliche Geschichte

Seit vielen Jahren gilt die zielgerichtete Anti-B-Zelltherapie des SLE mit Rituximab gerade bei schweren Verläufen als wirksam und sie ist, obwohl nicht zugelassen, bei schwerer Organbeteiligung die häufigste Biologika-Therapie beim SLE, also auch häufiger als Belimumab, welches zwar für den SLE zugelassen ist, dies aber nicht bei aktiver Beteiligung von Nieren oder ZNS. Bei Obinutuzumab handelt es sich – wie bei Rituximab – um einen Anti-CD20-Antikörper, welcher aber gegenüber diesem eine höhere Affinität zu B-Zellen aufweist und bereits für die Behandlung von malignen Lymphomen zugelassen ist. 

Obinutuzumab wurde nun bei 125 Patienten mit bioptisch (≤ 6 Monate) gesicherter, proliferativer Lupusnephritis (LN) der Klasse III oder IV und einer entsprechenden Proteinurie (UPCR >1) eingesetzt. (1) Das Dosierungsprotokoll kommt einem bekannt vor: Infusionen von 1.000 mg mit Obinutuzumab (oder Placebo) an den Tagen 1, 15 und dann 168 und 182 mit Sicherheits- und Wirksamkeitsanalysen bis Woche 104 (2 Jahre). Alle Patienten erhielten als Standardbasistherapie (SoC) Mycophenolat Mofetil (MMF) und Glukokortikoide (GK) mit vorgeschriebener Reduktion. Der primäre Endpunkt war eine komplette renale Remission (CRR) in Woche 52 mit einer (weitgehenden) Normalisierung der Proteinurie (UPCR <0,5), einem normalen bzw. nicht um mehr als 15 % gegenüber dem Ausgangswert angestiegenen Serumkreatinin und ohne Erythrozyturie. Etwas seltsam muten die zwar vordefinierten, aber ungewöhnlich „weichen“ Grenzwerte für die Statistik mit einem p-Wert von 0,2 und einem nur 80%igen Konfidenzintervall (KI) an.

Eine Vollremission (CRR) in Woche 52 erreichten in der Phase-II-Studie NOBILITY 34,9 % der Patienten unter Obinutuzumab versus 22,6 % unter Placebo (80% KI 2,1-22,6 %; p=0,115) und eine inkomplette renale Response (wie CRR, aber ohne Fehlen einer Erythrozyturie) erreichten 55,6 versus 35,5 % der Patienten (80% KI 8,9-31,3 %; p=0,025) (Abb. 1). Über 90 % der Patienten wiesen unter Obinutuzumab nach einem Monat keine peripheren B-Zellen mehr auf und es wurden auch signifikante Verbesserungen von dsDNA-Antikörpern (Ak) und C3/C4 gegenüber Placebo verzeichnet. Die Rate schwerer unerwünschter Ereignisse (sUE) war mit 14,3 % unter Obinutuzumab im Vergleich zu 21,0 % unter Placebo nicht erhöht. Schwere Infektionen waren mit 1,6 vs. 12,9 % sogar deutlich seltener. Nur infusionsbedingte Reaktionen waren unter Obinutuzumab häufiger (15,9 vs. 9,7 %). Es kam zu zwei Todesfällen bis Woche 52, beide in der Placebo-Gruppe.

Fazit: Langzeitdaten zu Woche 104 sollen noch folgen und eine Phase-III-Studie ist nun in Planung. Ähnlich gute Ergebnisse hat es vor den gescheiterten Studien (EXPLORER 2010, LUNAR 2012) auch zu Rituximab beim SLE gegeben. Die klinische Erfahrung und der hohe off-label Einsatz von Rituximab beim SLE spricht aber eindeutig für eine Wirksamkeit dieses Therapieprinzips. Man muss die Studien nur entsprechend gut planen: ausreichend hohe Krankheitsaktivität, ausreichend lange Beobachtungsdauer und keine unrealistischen Remissionskriterien.

Neu im Fokus: der Anti-CD40-Ligand-Antikörper Dapirolizumab

Die ersten Versuche einer zielgerichteten Therapie beim SLE gehen in die späten 1990er-Jahre zurück und versuchten, eine Co-Stimulationsblockade von CD40 und CD40-Ligand zwischen T- und APC- bzw. auch B-Zellen zu nutzen. Ein Anti-CD40-Ligand-Antikörper zeigte zwar Hinweise für eine Wirksamkeit, musste aber wegen thromboembolischer Ereignisse abgebrochen werden. (2) Später zeigte sich, dass diese Begünstigung von Thrombosen wahrscheinlich durch eine Interaktion des Fc-Teils des monoklonalen Ak mit dem FCg-Rezeptor der Thrombozyten bedingt war. Mit Dapirolizumab Pegol steht ein PEGyliertes Anti-CD40L-Fab-Fragment (ohne Fc-Teil) zur Verfügung, welches in einer ersten Phase-I-Studie 2015 keine Häufung thrombembolischer Komplikationen zeigte. (3) Jetzt wurde eine 24-wöchige Phase-IIb-Studie mit 24-wöchiger Nachbeobachtung vorgestellt. (4)

Insgesamt 182 SLE-Patienten mit einer Krankheitsaktivität im SLEDAI-2K ≥6 und fortgeführten SoC mit ≤40 mg Prednison, Hydroxychloroquin und konventionellen Immunsuppressiva erhielten randomisiert alle 4 Wochen Placebo oder i.v. Dapirolizumab in 3 verschiedenen Dosierungen (6/24/45 mg/kg). GK über 10 mg/Tag mussten innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Infusion reduziert werden und Patienten mit „stabiler“ LN durften eingeschlossen werden. Von den Patienten absolvierten 97,1 % die doppelblinde Phase bis Woche 24, 91,8 % unter Studienmedikation und 90,1 % komplettierten die Nachbeobachtung bis Woche 48. 

Zu Woche 24 zeigten alle Verum-Gruppen numerisch deutlichere Verbesserungen der immunologischen und klinischen Parameter gegenüber Placebo (Tab. 1). Nach Beendigung von Dapirolizumab verschlechterten sich die immunologischen Parameter wieder und die Ansprechraten in den Responderindizes BICLA und SRI-4 nahmen wieder ab, vor allem aufgrund von Therapieinterventionen (→Non-Responder-Status). Die Häufigkeit behandlungsbedingter Nebenwirkungen (TEAE) und schweren TEAE war in allen Behandlungsgruppen ähnlich. Vier thromboembolische TEAE wurden in der doppelblinden Phase registriert, eines in der 24 mg/kg Dapirolizumab-Gruppe und drei unter Placebo.

Fazit: Es wurde zwar keines der vordefinierten Dosis-Wirkungsmodelle (BICLA-Responderindex) zu Woche 24 mit statistischer Signifikanz (p<0,05) erfüllt, mehrere klinische und immunologische Parameter zeigten aber eine relativ deutliche Besserung in der Behandlungsphase, die sich danach wieder gab. Dies veranlasste den Hersteller, eine Phase-III-Studie mit Dapirolizumab zu initiieren.

Anti-IFNα-Therapie mit Anifrolumab: Zwei Phase-III-Studien

Interferon α(IFNα) wird seit Langem als vielversprechendes Target für eine SLE-Therapie angesehen. Eine erste Substanz, welche gezielt IFNα blockierte, war der monoklonale IFNα-Antikörper Sifalimumab, zu dem eine große Phase-II-Studie noch 2014 auf dem ACR-Meeting in Boston als „vielversprechend“ eingestuft wurde (5), wobei sich die Wirkung primär auf eine Verbesserung der Hautbeteiligung im CLASI-Index bezog. Der Hersteller hat dann aber im April 2015 verkündet, dass Sifalimumab bei SLE nicht mehr weiterverfolgt wird. Dabei hatte die Firma wahrscheinlich schon eine andere, gleichfalls gegen IFNα gerichtete Substanz, nämlich Anifrolumab, im Sinn, einen monoklonalen Ak, der aber nicht direkt gegen IFNα gerichtet ist, sondern gegen dessen Rezeptor (IFNAR1), was nicht nur die Wirkungen von IFNα, sondern auch die weiterer Interferone antagonisiert. 

Eine erste Phase-IIb-Studie zu Anifrolumab bei SLE wurde 2017 veröffentlicht (6) Es zeigte sich bei 305 SLE-Patienten eine signifikante SRI-4-Repsonse und GK-Reduktion nach 6 Monaten (primärer Endpunkt) unter der niedrigeren Dosis von 300 mg pro Monat gegenüber Placebo, mit der höheren Dosis von 1.000 mg war dies hingegen nicht der Fall. Jetzt wurden auf dem letzten ACR-Meeting zwei große, weltweite Phase-III-Studien zu Anifrolumab bei SLE, TULIP-1 (7) und TULIP-2 (8), vorgestellt. Das Studiendesign beider Studien war zunächst praktisch identisch, nur dass in TULIP-1 neben der 300 mg-Dosis auch noch eine niedrigere Dosierung (150 mg pro Monat) getestet wurde.

Eingeschlossen wurden in TULIP-1 457 erwachsene Patienten mit „moderatem bis schwerem“ SLE, festgemacht an einem SLEDAI-2K ≥6 (die Items Fieber, „Lupus-Kopfschmerz“ und hirnorganisches Psychosyndrom wurden nicht herangezogen), BILAG ≥1A oder ≥2B, einer entsprechenden Beurteilung durch den behandelnden „Lupologen“ (PGA ≥1) und einer stabilen SoC-Therapie mit GK, Antimalariamitteln, Azathioprin, MMF oder Methotrexat. Die Patienten erhielten 2:1:2 randomisiert über 48 Wochen monatlich Placebo, Anifrolumab 150 mg oder 300 mg i.v. plus SoC, wobei Patienten, die ≥10 mg/Tag Prednison einnahmen, dies protokollgemäß reduzieren mussten. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach SLEDAI-2K (< vs. ≥10), Steroidbedarf (< vs. ≥10 mg/Tag) und IFN-Gensignatur (low/high). Der primäre Endpunkt war das Erreichen des SLE Responder-Index-4 (SRI-4) nach 52 Wochen unter Anifrolumab 300 mg gegenüber Placebo, die 150 mg-Dosis (n=93) wurde nur zur Ermittlung von Dosis-Wirkungs-Daten mitgeführt und natürlich auch hinsichtlich der Sicherheit ausgewertet. 

Zu Beginn lag der mittlere SLEDAI-2K in der Placebo-Gruppe (n=184) bei 11,0, in der Gruppe mit 300 mg Anifrolumab (n=180) bei 11,3. Es handelte sich also schon um relativ aktive Lupuspatienten. Der primäre Endpunkt (SRI-4-Response in Woche 52) wurde nicht erreicht, numerisch waren die Raten unter Anifrolumab sogar schlechter im Vergleich zu Placebo, für die BICLA-Response (die auf dem BILAG fußt), die Möglichkeit GK zu reduzieren und andere sekundäre Endpunkte gab es gewisse „numerische“ Verbesserungen (Tab. 2). Schwere UE wurden bei 13,9 % der Patienten unter 300 mg Anifrolumab und bei 10,8 % unter 150 mg registriert gegenüber 16,3 % unter Placebo. In typischer Weise waren Herpes zoster-Fälle unter Anifrolumab (in beiden Dosierungen) mit 5,6 % deutlich häufiger als unter Placebo mit 1,6 %.

Die TULIP-1 Studie fügt sich also in die langsam schier endlos scheinende Reihe erfolgloser Phase-III-Studien bei SLE ein und war somit eigentlich enttäuschend. Studienleiter Richard Furie wies aber bei der oralen Präsentation nicht nur darauf hin, dass genau an diesem Tag die Studie auch in der neuen Zeitschrift Lancet Rheumatology veröffentlicht wurde (9), sondern auch darauf, dass die TULIP-2- Studie zu Anifrolumab „bessere Ergebnisse“ aufzeigen konnte, die in der Late-Breaker-Session am Folgetag vorgestellt würden.

Die TULIP-2-Studie unterschied sich kaum von TULIP-1. Die Ein- und Ausschlusskriterien, das Studiendesign und sogar die Gruppengrößen waren praktisch identisch, Anifrolumab wurde hier nur noch mit 300 mg pro Monat eingesetzt. Der zunächst genauso wie in TULIP-1 definierte primäre Endpunkt einer SRI-4-Response wurde dann aber, weil man hierfür in TULIP-1 bessere Daten erhalten hatte, vor der Entblindung und nach Rücksprache mit der FDA in die BICLA-Response zu Woche 52 bei stabiler SoC geändert. Auch bei der BICLA-Response handelt es sich um einen Komposit-Score, welcher im Gegensatz zum SRI nicht auf dem SLEDAI fußt, sondern auf dem komplexeren BILAG-Score, aber ganz ähnlich wie der SRI aufgebaut ist. Insofern wundert einen diese nachträgliche Änderung und die Ergebnisse, welche dann am Folgetag präsentiert wurden, machten auch klar, dass es dieser Änderung gar nicht bedurft hätte, um TULIP-2 zu einer der wenigen erfolgreichen SLE-Studien werden zu lassen. Wie kam es dazu?

Es wurden in TULIP-2 362 SLE-Patienten mit 300 mg Anifrolumab i.v. alle 4 Wochen (n=180) oder mit Placebo (n=182) behandelt (jeweils plus SoC). Die Completer-Rate lag für Anifrolumab bei 85,0 % und für Placebo bei 71,4 %. Der primäre Endpunkt einer BICLA-Response wurde unter Anifrolumab in 47,8 %, unter Placebo in 31,5 % der Patienten erreicht, was statistisch signifikant war (p=0,001), wobei der Unterschied für die (im Nachhinein zum sekundären Endpunkt gemachte) SRI-4 Response mit 55,5 versus 37,3 % noch deutlicher war (p<0,001). Auch die Verbesserung im Hautbefall (CLASI-Response) und die Möglichkeit einer GK-Reduktion waren unter Anifrolumab signifikant besser als unter Placebo (Tab. 3). Die dsDNA-Ak zeigten unter Anifrolumab eine rückläufige Tendenz. An UE stachen wie in TULIP-1 Zoster-Infektionen unter Anifrolumab mit 7,2 versus 1,1 % hervor. Sonstige sUE waren unter Anifrolumab mit 8,3 % wieder seltener als unter Placebo mit 17,0 %. Es war zu einem Todesfall (Pneumonie) unter Anifrolumab gekommen. Diese Studie wurde Ende 2019 im New England Journal veröffentlicht. (10)

Fazit: Anifrolumab war in TULIP-1 nicht, in TULIP-2 aber sehr wohl Placebo in nahezu allen Endpunkten überlegen, inklusive Krankheitsaktivität, Hautbeteiligung und GK-Bedarf. Es gab in beiden Studien keine neuen Sicherheitssignale. Die Neigung, Herpes zoster zu begünstigen, war für Anti-IFNα-Therapien schon bekannt und hat sich auch für Anifrolumab in beiden Studien bestätigt. Die erfolgreiche TULIP-2-Studie wird, bei einem schon von der FDA zugesagten „beschleunigten Zulassungsverfahren“, mit hoher Wahrscheinlichkeit zur Zulassung dieses neuen Therapieprinzips für den SLE führen. So erfreulich dies ist, muss man sich aber fragen, wie die eklatanten Unterschiede im Ergebnis dieser beiden, fast identischen Studien zu erklären sind. Eines nachträglichen Wechsels des primären Endpunktes hätte es gar nicht bedurft, das SRI-4-Kriterium wurde in TULIP-2 auch erreicht, und wenn man diese beiden Studien hinsichtlich der Differenz zwischen der Placebo-Response und der SRI-4 Response vergleicht, kommt man zu Unterschieden (mehr als 22 %-Punkte), die man sich kaum, 
z. B. auch nicht durch eine andere Placebo-Responserate in den Studien erklären kann. 

Anti-APRIL-Therapie mit Atacicept und Telitacicept beim SLE?

TACI (Transmembran-Aktivator und CAML-Interaktor) ist ein Transmembranprotein der TNF-Rezeptor-Superfamilie, das vorwiegend auf der Oberfläche von B-Zellen exprimiert wird und drei Liganden, APRIL (Another-Proliferation-Inducing-Ligand), BLyS (B-Lymphozyten-Stimulator) und CAML (Calcium-Modulator-Ligand) erkennt, wobei TACI für die Differenzierung von Plasmazellen bzw. auch für das Überleben langlebiger Plasmazellen eine große Rolle zu spielen scheint. (11) Zu Atacicept, einem Fusionsprotein aus IgG und dem TACI-Rezeptor, welches somit die Wirkung von BLyS und APRIL antagonisiert, wurden schon Phase-II-Studien vorgestellt, die aber auch gescheitert waren. Einmal wegen eines Abbruchs bei infektiologischen Komplikationen, wobei die Auswertung im Nachhinein ein Erreichen des primären Endpunktes zeigte (12) und einmal bei zu wenig aktiven SLE-Patienten, z. B. aufgrund relativ hoch dosierter GK in der Hintergrundmedikation. (13) Von der für Atacicept mehrfach in Aussicht gestellten, großen Phase-III-Studie hört man nun aber seit über einem Jahr nichts mehr.

Interessant war zu dem Prinzip einer Anti-APRIL-Therapie nun eine chinesische Studie, die auf dem ACR-Kongress auch als Latebreaking-Abstract vorgestellt wurde und mit Telitacicept ein ganz ähnliches Fusionsprotein nutzte. (14) Es handelt sich um eine Phase-IIb-Studie mit 249 SLE-Patienten und einem SLEDAI-Score ≥8, welche randomisiert einmal wöchentlich s.c. 80, 160, 240 mg Telitacicept oder Placebo in Kombination mit einer SoC erhielten. Der primäre Endpunkt war die aus vielen SLE-Studien bekannte SRI-4-Response zu Woche 48. Eine solche wurde unter Placebo (n=62) in 34 % der Fälle und in den unterschiedlichen Telitacicept-Dosierungen in 71 % (80 mg), 68 % (160 mg) und 76 % (240 mg) erreicht, was für alle Dosierungen signifikant war (p<0,0001). Wie in den Studien zu Atacicept kam es zu einem Rückgang der B-Zellen, einem relativ prompten und deutlichen Effekt auf die Immunglobulinspiegel, die ab der 4. Woche um 30 bis 40 % abfielen und zu einer Besserung der Komplementfaktoren und dsDNA-Antikörper. UE und schwere UE waren unter Telitacicept nicht signifikant unterschiedlich gegenüber Placebo. Ein Todesfall unter Telitacicept 240 mg wurde als nicht therapieassoziiert eingestuft und am häufigsten seien Infektionen der oberen Atemwege und Reaktionen an der Injektionsstelle gewesen. Ein Raunen ging dann durch den Vortragssaal, als bei der Sicherheitsanalyse noch über 11 Schwangerschaften während der Studie berichtet wurde, alle unter Telitacicept und darüber, dass es nur eine Lebendgeburt und 10 elektive Abbrüche gab.

Fazit: Mit diesen Ergebnissen zu Telitacicept gibt es eine weitere, große Studie, welche für eine hohe Wirksamkeit einer Anti-APRIL-Therapie beim SLE spricht. Die Qualität der Studie ist aber noch nicht richtig zu beurteilen und es bleibt abzuwarten, ob dieses offensichtlich wirksame Therapieprinzip einmal für die Behandlung des SLE verfügbar sein wird. Hierfür wären entsprechend gut geplante Phase-III-Studien zu Atacicept oder Telitacicept nötig, die sich aber derzeit noch nicht abzeichnen.

Es wurden auch noch frühe Studien zur Proteasomeninhibition (15) und zur Inhibition der Bruton’schen Tyrosinkinase (BTK) mit Fenebrutinib (16) vorgestellt, die Ergebnisse waren aber noch zu präliminär, um hier schon diskutiert zu werden.

Therapie interstitieller Lungenerkrankungen mit Nintedanib

Der Tyrosinkinase-, Angiokinase- und Fibroblasten-Inhibitor Nintedanib ist auf Basis der INPULSIS-Studie seit 2014 zur Behandlung der idiopathischen Lungenfibrose (IPF) zugelassen. (17) Auf dem EULAR 2019 in Madrid wurde dann die erfolgreiche SENSCIS-Studie zur Behandlung der interstitiellen Lungenerkrankung (ILD) bei SSc vorgestellt (18), in der ein langsamerer Verlust der Vitalkapazität FVC (%) gegenüber Placebo festgestellt werden konnte, was im Herbst 2019 in den USA auch schon zur Zulassung dieses neuen Therapieprinzips für die SSc-ILD führte. Erwähnenswert ist, dass Nintedanib in dieser Studie in fast 50 % der Fälle in Kombination mit MMF gegeben wurde.

Auf dem ACR-Kongress wurde nun die INBUILD-Studie vorgestellt, die Nintedanib bei verschiedenen Formen progressiv-fibrosierender ILD (PF-ILD) mit 663 Patienten (!) testete (19), von welchen 26 % (n=170) Autoimmunerkrankungen aufwiesen. Die rheumatoide Arthritis (RA) (n=89) und SSc (n=39) machten erwartungsgemäß den Hauptteil der PF-ILD im Rahmen von Autoimmunerkrankungen aus, welche insgesamt eine gegenüber der SENSCIS-Studie noch deutlichere Verlangsamung der FVC-Abnahme unter Nintedanib gegenüber Placebo aufwiesen (Abb. 2).Für die Gesamtgruppe der mit Autoimmunerkrankungen assoziierten PF-ILD war der Unterschied statistisch signifikant und aufgeschlüsselt nach den einzelnen Erkrankungen ergab sich für die größte Gruppe, der mit einer RA assoziierten ILD, auch ein statistisch signifikanter Unterschied gegenüber Placebo. Unerwünschte Ereignisse unter Nintedanib waren – wie bekannt - vor allem gastrointestinaler Art (Diarrhöen), führten bei den SSc-Patienten aber nicht so häufig zu Therapieabbrüchen wie bei den Patienten mit idiopathischer Lungenfibrose.

Fazit: Sowohl die SENSCIS-Studie zur Behandlung der ILD mit Nintedanib bei der SSc, als auch die INBUILD-Studie zur Behandlung der ILD bei unterschiedlichen Autoimmunerkrankungen haben ihren primären Endpunkt erreicht. Dies hat in den USA bereits zur Zulassung von Nintedanib bei der SSc-assoziierten Lungenfibrose geführt und es ist dort auch recht bald mit der Zulassung für die Behandlung der (progressiven) ILD bei anderen Autoimmunerkrankungen zu rechnen, insbesondere bei der ILD im Rahmen einer RA. 

Auch in Europa dürfte Nintedanib für die SSc-ILD bald zugelassen werden, wobei interessant sein wird, wie diese im Kontext zu einer in fast 50 % der Fälle gleichzeitig erfolgten Standardtherapie mit MMF formuliert wird, welches gar nicht in der Indikation SSc zugelassen ist. Die Ergebnisse der zweiten Studie dürften in absehbarer Zeit dann auch hierzulande zur Zulassung von Nintedanib bei der ILD im Rahmen der RA führen.

Es gab übrigens keinen (messbaren) Effekt von Nintedanib auf die Hautsklerose. Es war auch kein Einfluss auf die Patient Reported-Outcomes (PROs) festzustellen und die klinische Bedeutung einer Progressionsverlangsamung von ca. 50–100 ml pro Jahr ist auch nicht einfach einzustufen. Insofern bleibt auch die Einschätzung des „Zusatznutzens“ für diese (recht teure) Therapie abzuwarten.                    


Prof. Dr. med. Christof Specker
Klinik für Rheumatologie & Klinische Immunologie 
der Kliniken Essen-Mitte 
Pattbergstraße 1-3
45239 Essen
E-Mail: specker(at)rheumanet.org