RHEUMATOLOGIE TRIFFT ONKOLOGIE

Risikofaktoren für persistierende ICI-assoziierte Arthritis ermittelt

Aufgrund des stetig ansteigenden Einsatzes von Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) bei Tumorpatienten ist vermehrt mit Fällen immun-assoziierter rheumatologischer Nebenwirkungen (irAEs) zu rechnen. Eine prospektive Beobachtungsstudie von Laura C. Cappelli, Baltimore (USA), und Kollegen zeigte, dass eine sich darunter entwickelnde entzündliche Arthritis auch nach Absetzen von Checkpoint-Inhibitoren oft persistiert, insbesondere bei längerer Anwendung und unter ICI-Kombinationstherapien. 

Bei den meisten mit ICI behandelten Patienten, die eine entzündliche Arthritis entwickeln, last sich diese mit Glukokortikoiden – bei Bedarf in Kombination mit einem csDMARD wie Methotrexat – beherrschen, eher selten wird ein bDMARD benötigt. Um genauer das Langzeit-Outcome solcher Patienten und Risikofaktoren zu untersuchen, wurden zwischen Juni 2015 und Dezember 2018 60 aufgrund einer entzündlichen Arthritis an das Johns Hopkins Arthritis Center überwiesene Patienten (im Mittel 59 Jahre, >50 % Frauen, medianer CDAI 17,6, ca. 50 % auch mit anderen irAEs wie etwa Colitis) in die Studie eingeschlossen und über im Mittel 12 Monate (maximal für 24 Monate) nach Absetzen der ICI-Therapie mit einem CTLA-4-, PD-1- oder PD-L1-Inhibitor oder einer Kombination dieser Medikamente (mittlere Therapiedauer 7 Monate) nachverfolgt. Die häufigsten Tumorentitäten waren Melanome und Lungenkrebs (NSCLC), bei einem Drittel der Patienten war die Erkrankung stabil oder nicht nachweisbar (28,3 bzw. 6,7 %), bei 25 % verlief sie progressiv und 23,3 bzw. 16,7 % zeigten ein vollständiges oder partielles Ansprechen. 

Cave: Lange Therapiedauer und ICI-Kombinationen 

Follow-up-Daten 3 Monate nach Absetzen der ICI-Therapie waren für 51 Patienten verfügbar, die zu dieser Zeit in 70,6 % der Fälle noch eine aktive Arthritis hatten. Von den 41 Patienten mit verfügbaren 6-Monats-Daten wiesen 48,8 %, also 20 Patienten, eine persistierende Arthritis auf. Von diesen wiederum blieben 14 auch im weiteren Verlauf symptomatisch. In einer univariaten Analyse waren folgende Faktoren signifikant mit einer abnehmenden Wahrscheinlichkeit für eine Verbesserung der Arthritis assoziiert: eine längere Dauer der ICI-Behandlung (HR 0,93; p=0,02), eine ICI-Kombinationstherapie (HR 0,29; p=0,008) und eine Vorgeschichte mit anderen irAE (HR 0,61; p=0,03). In einer multivariaten Analyse zeigte sich als Hauptergebnis, dass die Wahrscheinlichkeit für die Verbesserung der entzündlichen Arthritis signifikant geringer war für Patienten mit länger andauernder ICI-Therapie (Hazard ratio, HR 0,82; p=0,001) und für jene auf ICI-Kombinationstherapien (HR 0,06; p=0,009). 

Persistierende Gelenksymptome hatten überdies eine nicht-signifikante Assoziation mit einem positiven Ansprechen auf die Antitumortherapie im Vergleich zu einem stabilen oder progressiven Krankheitsverlauf (HR 0,50; p=0,09) – ein interessanter, aber auch keineswegs unerwarteter Befund, der eine andauernde Aktivierung des Immunsystems, die eine bessere Antitumor-Immunität bedeuten würde, reflektieren könnte. Etwa 75 % der Patienten hatten zur Behandlung ihrer Arthritis immunmodulierende Therapien erhalten, Glukokortikoide wurden bei 48, csDMARDs bei 19 und bDMARDs bei 11 Patienten eingesetzt. Bei den 24 mit cs- und/oder bDMARDs behandelten Patienten kam es nur in 4 Fällen (16,7 %) zu einer Tumorprogression, was sich statistisch nicht signifikant von jenen Patienten unterschied, die keine DMARDs erhalten hatten (22,2 %; Odds ratio, OR 0,65).

Frühere Studien zu anderen irAEs deuteten darauf hin, dass sich diese überwiegend recht früh nach Beginn der Behandlung mit Checkpoint-Inhibitoren manifestieren. Dies scheint für entzündliche Arthritiden nach Angabe der Autoren nicht in dieser Form zu gelten, sodass womöglich von einer spezifischen Pathogenese der ICI-induzierten entzündlichen Arthritis auszugehen ist, da diese sich häufig erst bei längerer ICI-Anwendung ausbildet. Größere Beobachtungsstudien werden künftig sicher noch weitere Anhaltspunkte zum Risiko verschiedener irAEs unter einer ICI-Therapie und sich daraus ableitenden optimierten Therapiestrategien geben.  

Kompakt:
In manchen Fällen ist offenbar damit zu rechnen, dass eine ICI-induzierte Arthritis langfristig persistieren kann. Gerade bei den in dieser Studie identifizierten Risikopatienten (längere ICI-Therapie, Kombinationen) sollten Onkologen regelmäßig nach Gelenksymptomen fragen und bei Bedarf eine rasche Überweisung an Rheumatologen sicherstellen, die dann auch eine aggressivere Therapiestrategie in Erwägung ziehen sollten.    

Quelle: Ann Rheum Dis 2019; doi: 10.1136/annrheumdis-2019-216109