INTERSTITIELLE LUNGENERKRANKUNGEN

Praxisrelevante Erkenntnisse zu Nintedanib und Methotrexat

Erst kürzlich wurde der Tyrosinkinase-Inhibitor Nintedanib für die Therapie mit einer systemischen Sklerose (SSc) assoziierten interstitiellen Lungenerkrankungen (ILD) zugelassen worden. Die Indikation dürfte demnächst erweitert werden, nachdem in der Phase-III-Studie INBUILD auch ein Wirksamkeitsnachweis bei anderen mit systemischen Autoimmunerkrankungen assoziierten, progredient-fibrosierenden ILDs geführt wurde, so auch bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA-ILD). Weitere Daten wurden jetzt auf dem virtuellen EULAR 2020 präsentiert. Zusätzlich wird immer klarer, dass das lange bei RA-ILD „geächtete“ Methotrexat (MTX) wohl zu Unrecht am Pranger stand. 

In der INBUILD-Studie waren Patienten mit progredient fibrosierenden ILD untersucht worden, die in der HRCT einen Fibrosierungsgrad der Lunge von ≥10 % aufwiesen, eine Vitalkapazität (FVC) ≥45 % und Diffusionskapazität (DLco) ≥30 % und ≤80 % vom jeweiligen Sollwert sowie trotz Therapie ein Fortschreiten der ILD innerhalb der letzten 24 Monate zeigten. Insgesamt 663 ILD-Patienten wurden für ≥52 Wochen im Verhältnis 1:1 auf 2x täglich orales Nintedanib 2x täglich 150 mg oder Placebo randomisiert (meist auf dem Boden einer Standardtherapie mit Mycophenolat Mofetil oder MTX), darunter wiesen in einer Subgruppenanalyse 26 % eine mit einer systemischen Autoimmunerkrankung assoziierte ILD auf, zumeist eine RA-ILD, seltener eine SSc- oder Mischkollagenosen-assoziierte (MCTD)-ILD auf. Die Reduktion der FVC-Abnahme (102,7 ml/Jahr; -58 % vs. Placebo) unter Nintedanib in diesem Kollektiv entsprach etwa jener in der Gesamtkohorte (Δ107 ml/Jahr), somit könnten künftig Patienten mit RA-ILD (Δ117,9 ml/Jahr) ebenso wie jene mit SSc-ILD (Δ120,7 ml/Jahr) von Nintedanib profitieren. 

Nintedanib: Aktuelles Update zur INBUILD-Studie

Auf dem EULAR stellte nun Eric Matteson, Rochester (USA) zusätzliche Daten aus dieser „rheumatologischen“ Subgruppe mit 170 Patienten vor (89 RA-ILD, 39 SSc-ILD, 19 MCTD-ILD, 23 andere autoimmune ILD), die sich spezifisch mit dem Risiko (der Zeit bis) für Tod, akute Exazerbationen und der Krankheitsprogression befasste. Demzufolge zeigte sich über ein Follow-up von bis zu 2 Jahren (720 Tage) eine unter Nintedanib geringere Sterblichkeit (9,8 vs. 12,5 %; Hazard ratio, HR 0,80) und Vorteile bezüglich der Zeit bis Tod oder ersten akuten Exazerbation (12,2 vs. 20,5 %, HR 0,58; p=0,17) und Krankheitsprogression oder Tod (40,2 vs. 53,4 %, HR 0,72; p=0,15). Zu beachten sind unter Nintedanib bestimmte Nebenwirkungen, vor allem Diarrhö, die aber bei den meisten Patienten beherrschbar sind. (1) 

Von einer Zulassungserweiterung von Nintedanib für autoimmune, progredient-fibrosierende ILD und somit auch RA-ILD ist relativ sicher auszugehen. Jedoch sollte auch daran erinnert werden, dass die Entwicklung einer ILD bei RA-Patienten häufig mit einer unzureichenden Krankheitskontrolle verbunden ist – somit ist eine konsequente Therapieintensivierung inklusive z. B. bDMARDs die wichtigste präventive Maßnahme. 

Wohl endgültige Entwarnung für Methotrexat bei RA-ILD 

Dass MTX bei der Entwicklung einer ILD bei RA-Patienten wohl eher keine relevante Rolle spielt, lässt die retrospektive Analyse eines nationalen Registers zu 263 mit Abatacept behandelten RA-ILD-Patienten durch spanische Rheumatologen um Carlos Fernández-Diaz, Santander, vermuten. Verglichen wurden hierin 46 Patienten, die Abatacept in Kombination mit MTX erhalten hatten, mit 217 Teilnehmern, die Abatacept als Monotherapie oder in Kombination mit einem anderen csDMARD erhalten hatten. Weder in Bezug auf Dyspnoe (mMRC-Score), Lungenfunktionstests (FVC, DLco) noch die Bildgebung (HRCT) konnte für MTX eine relevante Verschlechterung gegenüber dessen Nicht-Anwendung belegt werden, das Gros der Patienten lief stabil unter der Kombination aus Abatacept und MTX. (2) 

Bestätigt werden diese Befunde durch eine Analyse dänischer Experten um Else Helene Ibfelt, Kopenhagen, zu 30.512 RA-Patienten, von denen 60 % MTX erhalten hatten. Weder nach 12 Monaten noch fünf Jahren nach der Diagnose war MTX mit einer erhöhten Inzidenz für eine ILD (HR 1,03 bzw. 1,00) oder eine akute oder chronische Lungenerkrankung (HR 0,48 bzw. 0,54) gegenüber der Allgemeinbevölkerung assoziiert. (3) Im Verbund mit weiteren Daten einer internationalen Fall-Kontroll-Studie von Pierre-Antoine Juge, Paris (Frankreich), und Kollegen, die bei 428 RA-Patienten mit und 741 ohne ILD sogar eine inverse Korrelation von MTX und RA-ILD-Risiko (Odds ratio 0,48; p=0,028) zeigte (4), können die diesbezüglichen Befürchtungen wohl endgültig ad acta gelegt werden.

Quellen:
1  Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 76 (Abstr. OP0115)
2  Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 972 (Poster SAT0075)
3  Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 147 (Abstr. OP0232)
4 Ann Rheum Dis 2020; 79(Supl1): 25 (Abstr. OP0036)