RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Neuigkeiten vom ACR-Kongress 2019: Relevantes für die Praxis 

Auf der ACR-Jahrestagung 2019 in Atlanta wurden eine Reihe von für den Praxisalltag relevanten Studien zur rheumatoiden Arthritis (RA) präsentiert, so zu konventionellenDMARDs (csDMARDs), vor allem aber zu JAK-Inhibitoren (tsDMARDs) und auch Biologika (bDMARDs). Auch Strategien und alternative Therapieoptionen standen auf dem Prüfstand.

Neues zu den JAK-Inhibitoren

Zusätzlich zu den drei bereits zugelassenen Janus-Kinase (JAK)-Inhibitoren (JAKi), zuletzt Upadacitinib, ist in der nächsten Zeit mit der Zulassung einer weiteren Substanz der Gruppe, Filgotinib (wie Upadacitinib ein präferenzieller JAK-1-Inhibitor), zu rechnen. Für Upadacitinib wurde auch in Atlanta noch einmal ein breites Spektrum an Studienergebnissen vorgestellt. Eine Post-hoc-Analyse aus zwei Studien mit Vergleich von Upadacitinib in Monotherapie und in Kombination mit Methotrexat (MTX) belegt, dass Upadacitinib als Monotherapie offensichtlich genauso gut wirkt wie in Kombination mit MTX. (1) Möglicherweise gilt für diese Substanz also das in den Leitlinien festgeschriebene Dogma nicht, dass eine DMARD-Therapie initial grundsätzlich mit MTX kombiniert werden sollte. In der zweiten Phase der COMPARE-SELECT-Studie wurde erstmals gezeigt, dass bei unzureichendem Ansprechen auf einen JAKi eine nachfolgende TNFα-Inhibitor (TNFi)-Therapie sinnvoll sein kann. (2) Für die umgekehrte Reihenfolge (JAKi nach erfolgloser TNFi-Therapie) wurde das hier ebenfalls gezeigt, dieser Ablauf hatte sich aber auch zuvor schon in mehreren anderen Studien als erfolgreich erwiesen. Eine sehr gute Bremsung der radiologischen Progression konnte für Upadacitinib – nicht überraschend – in einer gepoolten Analyse aus mehreren Studien ebenfalls gezeigt werden. (3) 

Auch das Programm der Phase-III-Studien zu Filgotinib – diese Substanz dürfte im Lauf dieses Jahres zugelassen werden – wurde in Atlanta präsentiert. In FINCH-1 wurde die Substanz in Kombination mit MTX in zwei Dosierungen mit Adalimumab und Placebo verglichen. (4) In der höheren Dosis (200 mg/Tag) bot sie etwas bessere Resultate als Adalimumab. In der FINCH-3-Studie ließ sich nachweisen, dass auch Filgotinib in Monotherapie gut wirksam ist. (5) Der Switch von einem TNFi zu Tofacitinib bei nicht ausreichendem Ansprechen des ersten TNFi erwies sich in einer Kohortenstudie aus US-Versicherungsdatenbanken als erfolgreicher im Vergleich zu einem Wechsel vom ersten auf den zweiten TNFi (Adalimumab und Etanercept). (6)

Das Risiko für gravierende kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) und thrombembolische Ereignisse unter JAKi-Therapie wurde in einer Metaanalyse aus 30 randomisierten, kontrollierten Studien (RCT) unter die Lupe genommen. (7) Weder für MACE noch für thrombembolische Komplikationen zeigte sich in dieser Auswertung eine Risikoerhöhung, dies galt für alle vier untersuchten Substanzen in gleicher Weise. Da in solchen Studien ein vorbestehend erhöhtes kardiovaskuläres Risiko und anamnestische thrombembolische Ereignisse als Ausschlussgründe für die Rekrutierung gelten, lassen sich diese unbedenklich erscheinenden Ergebnisse allerdings nicht automatisch auf die Real-Life-Situation übertragen. Dass die Therapie mit JAKi (mit Ausnahme von Filgotinib) ein erhöhtes Risiko für das Auftreten eines Herpes zoster beinhaltet, ist wohlbekannt. Das Vorhandensein eines Tot-Vakzins gegen Zoster hat diesem erhöhten Risiko den Schrecken etwas genommen. Vor diesem Hintergrund ist zusätzlich beruhigend, dass die Anwendung dieses Vakzins bei Patienten unter Immunsuppression sicher zu sein scheint, wie in zwei Untersuchungen gezeigt wurde. (8, 9) In beiden Kohortenstudien waren Flares nach der Impfung ebenso wie unerwünschte Folgen eher seltener als in Kontrollgruppen ohne Immunsuppression. Noch nichts ist allerdings bisher über das Ausmaß der Impfantwort und die Dauer des Impfschutzes in dieser Patientengruppe bekannt.

Aktuelle Erkenntnisse zu Biologika

Ein überraschendes und für die Praxis sehr wichtiges Ergebnis erbrachte eine prospektive Untersuchung aus dem britischen Biologika-Register. (10) Nur in der Gruppe der Patienten <75 Jahre boten Patienten mit TNFi-Monotherapie einen schlechteren Drug Survival als unter einer TNFi plus MTX-Kombination, dieser Vorteil der Kombination war hingegen bei Patienten ≥75 Jahre nicht mehr zu beobachten. Nach diesen Ergebnissen könnte eine nachlassende Immunogenität im höheren Lebensalter dafür sorgen, dass MTX als Kombinationspartner für TNFi nicht mehr benötigt wird. Dies wäre eine wichtige neue Erkenntnis, bedenkt man, dass viele ältere Patienten eine Einschränkung der Nierenfunktion aufweisen. Die Wirksamkeit von bDMARDs ist im Übrigen bei älteren Patienten nicht schlechter als bei jüngeren, dies lässt sich u. a. aus einem gleich guten Drug Survival bei Patienten >70 Jahre im Vergleich zu solchen ≤65 Jahre in einer Untersuchung aus dem RABBIT-Register des Deutschen Rheumaforschungs-Zentrums schließen. (11) Bei einem Vergleich der Effektivität der IL-6-Rezeptor-Blockade (Tocilizumab oder Sarilumab) bei jüngeren und älteren RA-Patienten zeigte sich überraschend bei den Älteren eine signifikant stärkere Senkung des DAS28 als bei Jüngeren. (12)

Infliximab in subkutaner (s.c.) Form dürfte in absehbarer Zeit auch in Deutschland eine interessante neue Option sein. In Atlanta wurde die Gleichwertigkeit mit der i.v.-Applikation für das Biosimilar CT-P13 in einem randomisierten Vergleich gezeigt, bei dem dann ab Woche 30 alle Patienten s.c. behandelt wurden. (13) Im gesamten Studienverlauf waren die Resultate in beiden Gruppen gleich. Die Auswirkung einer Infliximab-Dosissteigerung auf den CDAI wurde in einer Subauswertung aus der US-amerikanischen START-Studie ermittelt. (14) Interessanterweise war eine bessere Wirksamkeit nur bis zu einer Dosissteigerung auf 6 mg/kg, aber nicht mehr darüber hinaus zu beobachten. In einer Subgruppe mit einer Dosierung von 10 mg/kg (d. h. deutlich über dem zugelassenen Bereich) nahm das Risiko für schwere Infektionen um das Dreifache zu.

Rituximab ist bei RA nur für die Standarddosierung mit 2x 1.000 mg/Zyklus zugelassen. Bei Wiederholungsbehandlung sind aber vermutlich oft niedrigere Dosen ausreichend: In einer sechsmonatigen RCT, der RETRO-Studie, wurden für die Wiederholungsbehandlung die Dosierungen 1.000, 500 und 200 mg verglichen. (15) Es zeigten sich keine nennenswerten Unterschiede in der Wirksamkeit, die Infektionsrate wurde aber mit sinkender Dosis niedriger. Die Glukokortikoid-Einsparung gehört durchaus zu den Zielen einer erfolgreichen DMARD-Therapie. In einer Auswertung aus der EXTEND-Studie (eine offene Extension der Phase-III-Studien) konnte gezeigt werden, dass dies auch unter Sarilumab sehr gut gelingt: Im Behandlungszeitraum Woche 205-216 war bei nahezu der Hälfte der Patienten mit großenteils langjähriger Erkrankung eine deutliche Reduzierung gelungen, nur 7,6 % wiesen eine Dosiserhöhung auf. (16)

Einige Untersuchungen widmeten sich der Wirkung von bDMARDs auf Komorbiditäten der RA. Ein günstiger Einfluss bei bestehender interstitieller Lungenerkrankung (ILD) im Rahmen der RA wurde zum einen für Abatacept anhand einer spanischen Kohorte mit 263 Patienten bestätigt. (17) Nur bei einem kleinen Teil dieser Patienten kam es im Verlauf der ein- bis zweijährigen Therapie zu einer Verschlechterung der Lungenfunktion. Zum anderen erwies sich auch Rituximab bei 196 Patienten mit systemischer Bindegewebserkrankung (darunter 24,5 % mit RA) erneut als erfolgreich mit Vorteilen gegenüber Prednisolon als Monotherapie und Azathioprin. (18) Bei Patienten mit assoziierter Depression scheint speziell die IL-6-Rezeptor-Blockade einen positiven Effekt zu besitzen. In einer Studie mit 91 Patienten mit dieser Krankheitskombination besserten sich unter Tocilizumab die Scores für Angst und Depression signifikant. (19) Ähnliche Ergebnisse erbrachte auch eine Auswertung aus der deutschen ARATA-Studie. (20) Einen potenziell günstigen Effekt von Abatacept auf einen RA-begleitenden Typ-2-Diabetes legt eine Versicherungsdatenbank-basierte Untersuchung bei 4.322 Patienten nahe. (21) Abatacept zeigte hier deutliche Vorteile im Vergleich zu TNFi, was die Rate an Diabetes-assoziierten Hospitalisierungen und Diabetes-assoziierten Kosten betraf.

Ein eindeutiger Bezug zwischen der Krankheitsaktivität und Adalimumab-Konzentration fand sich in einer neuseeländischen Studie mit 156 Patienten unter mindestens viermonatiger Adalimumab-Therapie. (22) Eine Konzentration von 5-7 mg/l erwies sich als optimal für den Behandlungserfolg. Diese Ergebnisse unterstreichen, dass ein therapeutisches Drug Monitoring für Adalimumab sinnvoll und vermutlich kosteneffektiv ist.

Update zu konventionellen DMARDs

Leider werden abgesehen von MTX kaum noch Studien mit csDMARDs zur Behandlung der RA durchgeführt. Aber auch MTX-Neuigkeiten waren überschaubar. Ein systematischer Review widmete sich der Frage eines Zusammenhanges zwischen MTX und ILD im Rahmen der RA und bestätigte, dass ein solcher Zusammenhang nicht zu erkennen ist. (23) Nach heutigem Wissensstand dürfte MTX bei dieser Manifestation eher eine protektive Wirkung besitzen. Eine protektive MTX-Wirkung wurde auch für kardiovaskuläre Komplikationen bestätigt: In einer prospektiven US-Kohortenstudie ließ sich dieses Risiko unabhängig von der Beeinflussung der Krankheitsaktivität um rund 30 % senken. (24) Hiernach erscheint ein unabhängiger kardioprotektiver Effekt der Substanz wahrscheinlich. Ein überraschendes Ergebnis brachte eine Kohortenstudie mit Vergleich der MTX-Verträglichkeit bei RA- und Psoriasis-Arthritis (PsA)-Patienten. (25) Alle berichteten unerwünschten Wirkungen traten bei PsA (z. T. deutlich) häufiger auf, die Gesamthäufigkeit lag bei 42-46 vs. 26-30 %. 

Neue Resultate von Strategiestudien

In der Investigator-initiierten NORD-STAR-Studie wurden bei 812 Patienten mit sehr früher RA vier DMARD-Start-Schemata miteinander verglichen. (26) Das überraschende Ergebnis nach 24 Wochen: Die nur mit csDMARDs behandelte Gruppe 1 (MTX plus Prednisolon oder MTX plus Sulfasalazin [SSZ] plus Hydroxychloroquin [HCQ]) schnitt nicht wesentlich schlechter ab als die drei bDMARD-Gruppen (Certolizumab oder Abatacept oder Tocilizumab). Im Vergleich dieser drei bDMARDs war Abatacept numerisch am erfolgreichsten, die CDAI-Remissionsrate lag bei 42,0 vs. 47,8 vs. 52,5 vs. 41,0 %.

Zwei Studien zeigten, dass ein Therapieabbau nicht ganz unbedenklich ist. In der nur mit csDMARDs durchgeführten ARCTIC-REWIND-Studie wurden 155 Patienten in seit 12 Monaten stabiler Remission randomisiert mit voller oder halber Dosierung weiterbehandelt. (27) Die Dosishalbierung brachte einige Nachteile, so etwa Flares bei 24,7 vs. 6,4 % der Teilnehmer und nur 62,7 vs. 79,5 % zeigten keine radiologische Progression. Vor allem führte die Dosishalbierung bei einer Reihe von Patienten zu langanhaltend schlechterem Befinden. Die 2-Jahres-Ergebnisse aus der TARA-Studie (initiale RCT nach Kombination TNFi plus MTX mit Tapering von MTX versus Tapering von TNFi mit gleichen Ergebnissen) offenbarten ebenfalls, dass bei vielen Patienten eine anhaltende Verschlechterung zu beobachten war, die teilweise trotz Wiederaufnahme der ursprünglichen Therapie über ein Jahr anhielt. (28) Beide Studien unterstreichen, dass ein Therapieabbau sehr vorsichtig und unter sorgfältiger Überwachung der Patienten vorgenommen werden sollte.

Beim Vergleich „Cycling“, d. h. Wechsel innerhalb der Wirkstoffklasse, und „Switching“ zu einer anderen Wirkstoffklasse innerhalb der bDMARDs, finden sich mehrheitlich Untersuchungen, die für das Switching bessere Ergebnisse zeigen. In einer US-Versicherungsdatenbank wiesen Switch-Patienten mit 471 vs. 370 Tagen einen signifikant besseren Drug Survival auf. (29) In einer Netzwerk-Metanalyse aus insgesamt 25 Studien war tendenziell ein ähnliches Ergebnis zu beobachten: Die Odds Ratio für ein ACR20-Ansprechen lag zugunsten des Switch bei 1,38, für Abbruch wegen fehlender Wirksamkeit bei 0,35 – der Unterschied war jeweils signifikant. (30) Nicht überraschend ergab eine gepoolte Analyse aus drei Studien mit Vergleich von TNFi-Original versus -Biosimilar gleiche Ergebnisse für Response-Verlust und Response-Erreichen, die jeweils bei 20-30 % lagen. (31) Insgesamt ergaben sich auch in Atlanta in allen Studien mit bDMARD-Vergleich zwischen Originator und Biosimilar durchweg vergleichbare Ergebnisse.

Ausblick auf alternative Möglichkeiten

Eine offene chinesische 24 Wochen-Untersuchung verglich die Kombination aus MTX plus Leflunomid mit Biqi-Kapseln, die ein Kräutergemisch enthalten, in Kombination mit MTX. (32) Die Wirksamkeit war in beiden Gruppen gleich, die Verträglichkeit war in der Biqi-Gruppe aber signifikant besser. Eine kontrollierte Studie hierzu soll folgen, erst dann kann man etwas über den tatsächlichen Wert dieses Kräutergemischs, welches in China viel verwendet wird, für RA-Patienten sagen. In einer kleinen kroatischen Untersuchung wurde der Wert von Yoga für RA-Patienten unter randomisierten Bedingungen getestet. (33) Nicht unerwartet besserten sich die Scores für Fatigue, Depression und Angst, nicht hingegen die Krankheitsaktivität und der SF-36. Erneut wurden Ergebnisse einer kontrollierten Studie zum Stellenwert der Vagusnerv-Stimulation bei RA vorgestellt. (34) Bei Patienten mit vorher unzureichendem Ansprechen auf ≥2 bDMARDs oder tsDMARDs und hoher Aktivität wurde diese neurostimulatorische Behandlung zusätzlich zu MTX erprobt. Der DAS28 sank während 12 Wochen um 1,24, während er unter einer Schein-Therapie stieg. Die Spiegel der proinflammatorischen Zytokine IL-1ß, IL-6 und TNFα sanken parallel um >30 %.      

Prof. Dr. med. Klaus Krüger
Facharzt für Innere Medizin und Rheumatologie
Praxiszentrum St. Bonifatius
St.-Bonifatius-Str. 5
81541 München

 

Literatur:1 Buch MH et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71(Suppl10): Abstract 511 | 2 Fleischmann R et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71(Suppl10): Abstract 2907 | 3 Peterfy C et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71(Suppl10): Abstract 547 | 4 Combe B et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71(Suppl10): Abstract 506 | 5 Westhovens R et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71(Suppl10): Abstract 927 | 6 Harnett J et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71(Suppl10): Abstract 1426 | 7 Malaurie M et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71(Suppl10): Abstract 2358 | 8 Stevens E et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71(Suppl10): Abstract 1804 | 9 Dagnew A et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71(Suppl10): Abstract 2092 | 10 Bechman K et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71(Suppl10): Abstract 1441 | 11 Strangfeld A et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71(Suppl10): Abstract 1330 | 12 Ando T et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71(Suppl10): Abstract 2392 | 13 Westhovens R et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71(Suppl10): Abstract 548 | 14 Tesser J et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71(Suppl10): Abstract 1403 | 15 Verhoef L et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71(Suppl10): Abstract 931 | 16 Fleischmann R et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71(Suppl10): Abstract 1379 | 17 Fernández-Diaz C et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71(Suppl10): Abstract 2345 | 18 Sun J et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71(Suppl10): Abstract 2904 | 19 Amital H et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71(Suppl10): Abstract 1341 | 20 Behrens F et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71(Suppl10): Abstract. 1414 | 21 Han X et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71(Suppl10): Abstract 1388 | 22 Stamp L et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71(Suppl10): Abstract 1440 | 23 Rubio E et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71(Suppl10): Abstract 369 | 24 Johnson T et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71(Suppl10): Abstract 926 | 25 Ogdie A et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71(Suppl10): Abstract 2476 | 26 Hetland ML et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71(Suppl10): Abstract L09 | 27 Lillegraven S et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71(Suppl10): Abstract L08 | 28 van Mulligen E et al. Arthritis Rheumatol 2019; 71(Suppl10):  Abstract 2906 | 29 Lopez-Olivo M et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71(Suppl10): Abstract 252 | 30 Migliore A et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71(Suppl10): Abstract 1410 | 31 Smolen J et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71(Suppl10): Abstract 514 | 32 Huang R et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71(Suppl10): Abstract 2385 | 33 Pukšić S et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71(Suppl10): Abstract 2384 | 34 Gaylis N et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71(Suppl10): Abstract 930