KOLLAGENOSEN

Neues zum SLE vom ACR-Kongress 2017

Prof. Dr. Christof Specker

Prof. Dr. Christof Specker

Tab.: Klinische und immunologische Domänen der neuen EULAR/ACR-Klassifikationskriterien für SLE

Abb. 1: Post-hoc Auswertung der ADDRESS-II-Studie: Deutliche Response (niedrige Krankheitsaktivität) unter der höheren Dosis Atacicept gegenüber Placebo (16)

Abb. 2: Daten aus Phase-II-Studien zu Atacicept bei SLE: IgG-Reduktion (max. ~40 %) korreliert mit höherer Atacicept- Exposition (18)

Wichtigster Programmpunkt zum systemischen Lupus erythematodes (SLE) dürfte auf der letzten ACR-Tagung in San Diego die Vorstellung der neuen EULAR/ACR-Klassifikationskriterien gewesen sein. An dieser gemeinsamen Aktivität von EULAR und ACR hat Prof. Dr. Martin Aringer, Dresden, wesentlichen und vorbildlichen Anteil, sodass es nur folgerichtig war, dass er die Kriterien auf einer Plenarsession am 7. November 2017 vorstellen durfte. Wenn es ansonsten auch wieder keine „Durchbrüche“ in der Therapie des SLE gab, so fanden doch neue Daten zum Nutzen und Risiko von Antimalariamitteln viel Beachtung, wozu es allein sechs Abstracts gab.

Neue EULAR/ACR-Klassifikationskriterien 

Die am besten bekannten Klassifikationskriterien für den SLE stammen von 1982 (1) und wurden 1997 (2) dahingehend revidiert, dass das LE-Zell-Phänomen gestrichen und die falsch positive Lues-Serologie durch Antiphospholipidantikörper ergänzt wurde. Weniger bekannt waren die 2012 vom SLICC-Konsortium vorgeschlagenen Klassifikationskriterien (3), in denen häufig auftretende Hautkriterien zusammengefasst wurden und damit allein nicht mehr so schnell zur „Diagnose“ eines SLE führten und in denen das Vorhandensein SLE-typischer Auto-Antikörper, eines positiven Coombs-Test oder einer Komplement-Erniedrigung gefordert wurde, um einen Patienten als SLE klassifizieren zu können. Anders als die alten Kriterien, die insbesondere bei frühen Fällen eine zu geringe Sensitivität boten, wiesen die SLICC-Kriterien von 2012 bei besserer Sensitivität (92-97 % vs. 77-90 %) eine schlechtere Spezifität auf (74-88 vs. 91-96 %). 

In einem (iterativen) Delphi-Prozess mit mehr als 150 internationalen Lupusexperten wurden schließlich 22 Klassifikationskriterien „herausdestilliert“, die danach erneut analysiert und hierarchisch strukturiert wurden (Tab.). Voraussetzung für die Anwendung der neuen Kriterien ist das Vorhandensein antinukleärer Antikörper (ANA), was viel Sinn macht, da es einen ANA-negativen SLE nicht gibt, wenn man von Ausnahmen nach hoch-aggressiver Immunsuppression oder langjähriger Vollremission absieht. Leider wurde als Grenztiter der sehr niedrige Wert von 1:80 auf HEp2-Zellen angesetzt, den bei wiederholten Tests sehr viele gesunde Menschen aufweisen. Und da die einmalige, dokumentierte Erfüllung dieses Eingangskriteriums ausreicht, wird es kaum Individuen geben, die bei mehr als zweimaliger Testung dieses „Eingangskriterium“ dieses nicht erfüllen, zumal, wenn man bedenkt, dass es sich bei einer Titerangabe im Immunfluoreszenztest um eine sehr subjektive Einschätzung der auswertenden Person am Mikroskop handelt.

Es muss mindestens ein Kriterium aktuell vorhanden sein, die gewerteten Kriterien müssen aber nicht gleichzeitig vorliegen, sollen aber wenigstens einmal dokumentiert bestanden haben. Prinzipiell soll ein Kriterium nicht gewertet werden, wenn andere Gründe (wie z. B. Infektionen, Neoplasien, Medikamente, endokrine oder andere autoimmune Erkrankungen) dies auch bzw. besser erklären können. Innerhalb jeder Domäne geht nur der höchste Score in den Gesamtscore ein und ab 10 Punkten kann ein Patient als SLE klassifiziert werden.

In einem ersten Vergleich von 1.000 SLE-Patienten, schnitten die neuen EULAR/ACR-Kriterien mit einer Sensitivität und Spezifität von 98 bzw. 97 % wesentlich besser als die alten des ACR (85 bzw. 95 %) und jene des SLICC-Konsortiums (95 bzw. 90 %) ab. Die neuen SLE-Klassifikationskriterien von EULAR/ACR dürften – bei richtiger Anwendung – besser sein als die bisherigen ACR- und SLICC-Kriterien. Vorteile sind die Wichtung und die bessere Integration der immunologischen Parameter. Nachteile sind eine etwas höhere Komplexität, die Beachtung der Voraussetzungen und der sehr niedrige Grenztiter für den ANA-Nachweis als Eingangskriterium. 

Wie toxisch sind Antimalariamittel?

Antimalariamittel (AM) haben beim SLE vielfältigste günstige Effekte. Sie können aber auch unerwünschte Wirkungen haben, von denen Visusstörungen durch Netzhautveränderungen am bekanntesten und auch am gefürchtetsten sind, obwohl diese – insbesondere bei richtiger Dosierung der AM (bezogen auf das Körpergewicht) – extrem selten sind. Noch seltenere „Nebenwirkungen“ sind eine leichte Herabsetzung der Krampfschwelle, eine mögliche Verstärkung einer Psoriasis, die Induktion von Myopathien (CK-Erhöhung) und kardiale Nebenwirkungen (Long-QT-Syndrom). Wie häufig sind diese unterwünschten Effekte der AM, wie relevant sind sie und wie kann man diesen begegnen? Hierzu wurden auf dem ACR 2017 diverse Untersuchungen von verschiedenen Arbeitsgruppen vorgestellt. 

Kardiotoxizität: Neben einer Myopathie der Skelettmuskulatur und dem oben erwähnten Long-QT-Syndrom, wurde auch schon über eine sehr seltene Kardiomyopathie durch AM berichtet. (4) Zur Frage, wie oft AM-assoziierte kardiale Nebenwirkungen vorkommen, bzw. ob diese zu selten erkannt werden, gab es auf dem ACR drei Abstracts einer kanadischen Arbeitsgruppe aus Toronto, welche schon seit vielen Jahren große Kohortenstudien zu Prognose und Outcomes des SLE veröffentlicht. 

Zunächst wurden die kardialen Biomarker Troponin-I (cTpn-I) und B-Typ-natriuretisches Peptid (BNP) bei 168 SLE-Patienten untersucht. (5) Einer dieser Parameter fand sich in knapp 10 % der Fälle (16/168) erhöht und im Vergleich zu Patienten mit normalen Biomarkern waren diese Patienten älter, wiesen eine längere Krankheitsdauer auf und damit auch eine längere AM-Therapie, ohne dass sich hieraus ein kausaler Zusammenhang ableiten ließe. Bei 2 der 16 Patienten wurde bioptisch das typische histologische Bild einer AM-assoziierten Kardiomyopathie gesehen. Es fanden sich aber – wie bei diesen kardial „stigmatisierten“ Patienten nicht anders zu erwarten – auch häufiger erhöhte CK-Werte im Serum, eine Hypertonie und eine Therapie mit Diuretika, nicht indes mit Glukokortikoiden. In der zweiten Untersuchung wurde analysiert, wieviele von jetzt 1.366 SLE-Patienten einen Herzschrittmacher benötigten. (6) Dies war bei 18 Patienten (1,3 %) der Fall, bei 13 aufgrund eines AV-Blocks III° (Prävalenz 0,95 %) und bei 5 aufgrund eines Sick-Sinus-Syndroms (0,37 %). 6/18 hatten auch eine koronare Herzerkrankung, 7/18 wiesen keine KHK und keine kardialen Risikofaktoren auf. 5 dieser Patienten wiesen auch Netzhautveränderungen nach im Mittel 22,6 Jahren unter AM auf. All dies war aufgrund der sehr geringen Inzidenz nicht statistisch signifikant im Hinblick auf eine mögliche Assoziation mit der Einnahme von AM. Häufigere, aber harmlosere EKG-Veränderungen wie AVB I°, Rechtsschenkel- und Links-anteriorer-Hemiblock sowie eine Septumhypertrophie im Herzecho waren aber in der Gesamtgruppe der SLE-Patienten jeweils signifikant mit der Einnahme von AM assoziiert, welche auch in der multivariaten Analyse den einzigen isolierten Risikofaktor für diese risikoärmeren EKG-Auffälligkeiten und die Septumhypertrophie darstellten. Dabei war die Odds Ratio mit 1,15 (p<0,035) aber auch nur gering erhöht. 

Hinweise für eine AM-assoziierte Kardiomyopathie wurden dann in der dritten Untersuchung bei 8 SLE-Patientinnen (mittleres Alter bzw. Krankheitsdauer 62,5 und 35 Jahre) gefunden und analysiert. (7) Bei 3 Patientinnen wurde diese mittels Myokardbiopsie, bei 4 mittels Cardio-MR und bei einer wurde eine AM-assoziierte Kardiomyopathie aufgrund von EKG-Auffälligkeiten und einer Septumhypertrophie im Herzecho bei zusätzlicher Diagnose einer AM-Retinopathie angenommen. Eine AM-Therapie erfolgte im Mittel über 22 Jahre, wobei die mittlere Hydroxychloroquin (HCQ)-Dosis bei drei Patientinnen 6,5 mg/kg/Tag überschritt. Die AM-assoziierte Kardiomyopathie äußerte sich klinisch in einer Herzinsuffizienz bei 2 Patientinnen und in einer Synkope bei einer weiteren. Bei den anderen 5 war nur eine Erhöhung von BNP und cTpn-I zu finden, bei 4/8 ein Rechtsschenkelblock, bei 2 ein Links-anteriorer-Hemiblock. Einer der beiden Biomarker war bei allen Patientinnen erhöht und 7/8 wiesen auch chronisch erhöhte CK-Werte auf, alle im Herzecho eine Septumhypertrophie und eine „moderate“ diastolische Dysfunktion. In der Nachbeobachtungsphase starb eine Patientin an einer refraktären Herzinsuffizienz bei septischem Schock und bei 5/7 Patienten wurde eine Besserung (Rückgang der Septumhypertrophie und serologischer Biomarker) nach Absetzen der Antimalariamedikation beobachtet.

Fazit: Die kardialen Biomarker cTpn-I/(NT-pro)BNP können beim SLE eine kardiale Belastung anzeigen. Ob dies durch AM gefördert wird, ist nicht klar. Eher „harmlose“ EKG-Veränderungen (AVB-I°, LAH, RSB) finden sich offensichtlich unter Langzeittherapie mit AM etwas häufiger. AVB-III° oder andere Arrhythmien, die einen Schrittmacher notwendig machen, sind selten (1,3 %) und nicht gehäuft unter Einnahme von AM. Eine AM-assoziierte Kardiomyopathie ist selten, aber eventuell unterschätzt. Diese äußert sich als hypertrophe, restriktive Kardiomyopathie mit Septumhypertrophie und eher selten in klinischen Symptomen. Erhöhte herzspezifische Biomarker (cTpn-I, BNP, CK++) könnten für die Erkennung einer AM-assoziierten Kardiomyopathie nützlich sein, wobei auch andere, häufigere Ursachen (Alter, Hypertonie) hierfür verantwortlich sein können. Bei einer AM-assoziierten Kardiomyopathie scheint sich ein Absetzen der AM günstig auf die kardiale Situation auszuwirken. Dies alles ist sicher kein Grund, um Abstriche an der Empfehlung zu AM beim SLE zu machen. Man sollte nur wissen, dass es bei Langzeitanwendung von AM selten auch einmal zu kardialen Problemen kommen kann.

Systematischer Review: Eine US-amerikanische Arbeitsgruppe stellte auf dem ACR einen systematischen Cochrane Review zu Wirksamkeit und Nebenwirkungen von AM bei SLE-Patienten vor. (8) Aus 5.364 Titeln und Abstracts wurden zunächst 406 Volltextstudien herausgefiltert und dann im Hinblick auf die Fragestellung „gescreent“, sodass zuletzt 51 Studien mit 17.349 SLE-Patienten analysiert werden konnten. Das Alter der Patienten lag bei 6-70 Jahren, die Beobachtungszeit zwischen 6 Monaten und 10 Jahren.  

Zunächst zur Wirksamkeit: AM reduzierten signifikant die Schubrate und Krankheitsaktivität bei SLE-Patienten (hohe Evidenz), HCQ bietet eine größere Wahrscheinlichkeit des Erreichens einer Remission (schwache Evidenz), AM vermeiden bzw. verzögern die Entwicklung neuer Organschäden (hohe Evidenz), verbessern das Lipidprofil, die Knochendichte, vermindern das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse und das Mortalitätsrisiko bei SLE-Patienten (hohe Evidenz) mit einer Hazard-Ratio für Versterben von 0,32. Bei schwangeren SLE-Patientinnen waren die Ergebnisse ähnlich und signifikant, wobei das Absetzen von HCQ das Risiko eines Lupus-Schubes um das 3,6-fache erhöhte. 

Zur Toxizität: An der Haut kam es sehr selten und inkonsistent zu Pigmentstörungen. Eine Kardiotoxizität wurde nicht berichtet, eine gastrointestinale Unverträglichkeit zeigte sich in 2/51 Studien. Neuro-muskuläre Nebenwirkungen wurden nur anekdotisch berichtet. Alle unerwünschte Wirkungen waren unter Chloroquin (CQ) häufiger als unter HCQ. Netzhautschäden fanden sich in einer Studie zu Nebenwirkungen durch AM bei 21/85 Patienten, in einer anderen Studie bei 2/58 und in einer weiteren bei 7/2.000 Patienten. Auch diese traten öfter unter CQ als unter HCQ auf (p=0,001) und in Abhängigkeit von hohen CQ-Dosen (>4 mg/kg/Tag) und längerer Expositionsdauer (>7 Jahre). 

Netzhauttoxizität: Eine Reihenuntersuchung aus Portugal (2016-2017) zur Netzhauttoxizität von HCQ umfasste 62 Patienten (im Mittel 46 Jahre), welche u. a. unter der Diagnose SLE HCQ einnahmen, davon 32 (51 %) ohne ophthalmologische Voruntersuchung. (9) Es wurden bei den Patienten Gesichtsfeldbestimmung, optische Kohärenztomografie (OCT), Fundus-Autofluoreszenz und ein Elektroretinogramm (ERG) durchgeführt. Die mediane Dauer unter HCQ war 8 Jahre, die kumulative Dosis lag bei 1.168 Gramm. Zeichen einer retinalen Toxizität fanden sich bei 7 Patienten, davon wies eine einen Visusverlust und Komedikation mit Tamoxifen auf (welches auch Retinopathien verursachen kann). Die Netzhauttoxizität korrelierte mit Dauer (p=0,002) und kumulativer Dosis (p=0,001) der HCQ-Therapie, wobei 6/7 (86 %) mehr als die empfohlenen 5 mg/kg KG einnahmen. HCQ wurde bei allen 7 Patienten mit Zeichen einer Netzhautschädigung abgesetzt, eine Dosisanpassung auf ≤5 mg/kg erfolgte bei 13 der 62 Patienten. 

Virusstörungen: Ein Late-breaking Abstract aus den USA beschäftigte sich mit der Frage, wie oft es in praxi unter HCQ zu Visusstörungen oder einem Visusverlust kommt (10), wie es in der Langzeittherapie in Abhängigkeit von der täglichen und kumulativen Dosis und bezogen auf das Körpergewicht immer wieder – wie auch in dem zuvor besprochenen Abstract aus Portugal – berichtet wird. Deutlich seltener als eine „Retinopathie“ aber spezifischer unter AM ist eine sog. „Bullaugen-Makulopathie“, die irreversibel ist und dann auch oft zur Erblindung führen kann. Es wurden in dieser großen Analyse US-Versorgungsdaten aus elektronischen Patientenakten von 2.898 Patienten ausgewertet, denen zwischen 1999 und 2017 unter der Diagnose einer Arthritis oder eines LE (kutan/systemisch) HCQ verschrieben wurde. Bei 31 Patienten (1,07 %) wurde „Blindheit“ oder „toxische Makulopathie“ dokumentiert. Diese Fälle wurden überprüft hinsichtlich: Patientengewicht, auch über die Einnahmezeit, HCQ-Dosis bei Beginn oder Unterbrechung der Therapie, Dosis von HCQ und Therapiedauer zum Zeitpunkt von Augensymptomen, rheumatologische Diagnose, Komorbiditäten (einschließlich Einnahme von Tamoxifen), Grund für Erblindung oder Sehbehinderung (ophthalmologische Diagnose/Untersuchungsbefund).

Bei 11 der 31 Patienten, bei denen „Blindheit“ oder „toxische Makulopathie“ dokumentiert worden war, wurde tatsächlich eine Erblindung eines oder beider Augen festgestellt. In jedem dieser Fälle konnte aber eine andere Ursache als eine „HCQ-Augentoxizität“ für die Erblindung ophthalmologisch festgestellt werden: Schlaganfall (27 %), vorbestehende Makuladegeneration (18 %), diabetische Retinopathie (18 %), hypertensive Retinopathie (9 %) oder Katarakt (9 %). 3 (0,1 %) wiesen in der ophthalmologischen Untersuchung Zeichen einer retinalen Schädigung durch HCQ auf. Davon bot keiner eine Erblindung und keiner eine Visusstörung. Es fanden sich 2 Fälle mit „Bullaugen-Makulopathie“ (Fundus- und Makula-OCT) unter den 31 Patienten, bei denen „Blindheit“ oder „toxische Makulopathie“ dokumentiert worden war (0,07 %): Eine 51-jährige SLE-Patientin, die über 20 Jahre täglich 400 mg HCQ eingenommen hatte, nach über 15 Jahre dokumentiertem Gewicht in einer Dosierung von 7,1-8,2 mg/kg und eine 66-jährige SLE-Patientin, die über mehr als 18 Jahre täglich 400 mg HCQ eingenommen hatte, nach über 13 Jahre dokumentiertem Gewicht in einer Dosierung von 7,3-8,2 mg/kg (also in beiden Fällen Überdosierung). An Komorbiditäten bestand im ersten Fall eine chronische Nierenerkrankung, im zweiten eine arterielle Hypertonie. Eine weitere Patientin bot als Zeichen der HCQ-Toxizität Pigmentveränderungen in der Fundusuntersuchung mit Photorezeptorenverlust in der OCT, aber ohne „Bullaugen-Makulopathie“. Diese war 57 Jahre alt und hatte 25 Jahre 400 mg HCQ/Tag eingenommen, was nach über 11 Jahre dokumentiertem Gewicht einer Dosis von 6,3 mg/kg entsprach. Der Visus war bei Korrektur einer Myopie mit Brille ohne Einschränkung.

Fazit zum Einsatz von Antimalariamitteln

AM zeigen ein breites Spektrum günstiger Effekte und ein günstiges Sicherheitsprofil in der Therapie von SLE-Patienten. Sie sind wirksam in der Verhütung von Schüben, Verringerung der Krankheitsaktivität und Mortalität und haben eine präventive Wirkung auf irreversible Endorganschäden beim SLE. Sie haben selten negative Auswirkungen im Langzeitgebrauch, vor allem im Hinblick auf Netzhautveränderungen, welche durch geeignete Screening-Verfahren und die Verwendung weniger toxischer Formulierungen wie Hydroxychloroquin in der richtigen Dosierung (s. u.) verhindert werden können. Unter 2.868 Patienten, denen wegen einer rheumatologischen Diagnose HCQ verschrieben wurde, ist es in keinem Fall zu einer Erblindung gekommen, die auf eine Retinopathie durch HCQ zurückzuführen war. Zwei Patienten (0,10 %) mit HCQ-„Bullaugen-Makulopathie“ und eine (0,07 %) mit HCQ-toxischer Makulopathie – alle ohne Erblindung – erhielten HCQ für mehr als 18 Jahre in einer Dosierung von über 6 mg/kg KG. Die inzwischen empfohlene Tagesdosis von HCQ liegt bei 5 mg/kg KG. (11) 

Nach diesen Studien scheinen die immer befürchteten ophthalmologischen Nebenwirkungen von AM nicht nur deutlich überbewertet, was deren Häufigkeit, sondern auch, was deren Schwere hinsichtlich der Induktion wirklicher Visusstörungen angeht. Erst recht, wenn die empfohlene HCQ-Dosierung eingehalten wird. Komorbiditäten tragen bei Lupus wesentlich eher zum Sehkraftverlust bei als eine AM-Langzeittherapie.

Neue Studiendaten zu Atacicept 

TACI (Transmembran-Aktivator und CAML-Interaktor) ist ein Transmembranprotein der TNF-Rezeptor-Superfamilie, das vorwiegend auf der Oberfläche von B-Zellen zu finden ist und drei Liganden, APRIL (A Proliferation-Inducing Ligand), BLyS (B-Lymphozyten-Stimulator) und CAML (Calcium-Modulator-Ligand) erkennt, wobei TACI für die Differenzierung von Plasmazellen bzw. auch für das Überleben langlebiger Plasmazellen eine besondere Rolle zu spielen scheint. (12) Zu Atacicept (ATC), einem Fusionsprotein aus IgG und dem TACI-Rezeptor, welches die Wirkung von BlyS und APRIL antagonisiert, wurde in den letzten Jahren schon öfter auf dem EULAR und dem ACR und damit auch an dieser Stelle berichtet. 

In der APRIL-SLE Studie (316 Patienten) zeigte ATC eine recht deutliche Wirkung, allerdings auch teils fatale Nebenwirkungen: Eine ausgeprägten Senkung der Immunglobulinsynthese mit drastischem Abfall des IgG hatte bei 2 Patienten tödliche Pneumonien zur Folge. (13) Letztes Jahr in Washington wurden dann die Ergebnisse einer weiteren, größeren Phase-IIb-Studie zum Einsatz von Atacicept bei SLE vorgestellt, die aktuell veröffentlicht wurde. (14) Es handelt sich um ADRESS II, in der 306 SLE-Patienten mit moderater Krankheitsaktivität (SLEDAI-2K ≥6) und ohne Lupusnephritis randomisiert (1:1:1) wöchentlich s.c. Atacicept mit 75 oder 150 mg oder Placebo (PBO) für 24 Wochen erhielten. Primärer Endpunkt war ein Erreichen des SLE Responder-Index (SRI) wie wir ihn aus den Belimumab-Studien kennen. (15) Hierbei wird eine Verbesserung im SLEDAI-Score um ≥4 Punkte (SRI-4), kein BILAG-A und maximal 1 BILAG-B Flare gefordert und keine Verschlechterung im globalen Arzturteil. Dieser primäre Endpunkt wurde in beiden Dosierungen von ATC nicht signifikant häufiger erreicht als in der Placebo-Gruppe, wobei in allen Gruppen die Standard-Immunsuppression fortgeführt wurde: 44 % erreichten einen SRI-4 unter Placebo, 58 % unter 75 mg ATC pro Woche (s.c.) und 54 % unter 150 mg ATC pro Woche. Es fiel aber in dieser Studie auf, dass viele der rekrutierten SLE-Patienten keine hohe Krankheitsaktivität aufwiesen, sodass diese schon durch eine Standardtherapie ausreichend behandelt waren.

Auf dem ACR-Kongress in San Diego wurden nun zwei Abstracts zu Post-hoc-Auswertungen dieser Studie vorgestellt, in der nur die 158 von 306 SLE-Patienten berücksichtigt wurden, welche eine hohe Krankheitsaktivität (SLEDAI ≥10) aufwiesen. 37 dieser 158 Patienten (23,4 %) erreichten einen SLEDAI ≤2, 19 (12,0 %) gleichzeitig auch eine Prednison-Dosis ≤7,5 mg/Tag, wobei die Response von der ATC-Dosis abhängig war (150 > 75 mg)(Abb. 1). Die Odds Ratio für eine niedrige Krankheitsaktivität (LDA) zu Woche 24 betrug unter 150 mg ATC 3,82 (p=0,007) und für das zusätzliche Erreichen einer niedrigen Prednison-Dosis ≤7,5 mg 3,30 (p=0,055). (16) 

Sicherheitsdaten der ADDRESS II-Studie einschließlich ihrer Long-Term Extension (LTE) mit 150 mg ATC pro Woche, an der 253 der 306 Patienten und 95 % der Completer teilnahmen, zeigten keine ernsten oder schweren Infektionen (man war ja auch gewarnt). Unter Placebo (mit Wechsel auf 150 mg ATC in der LTE) war es bei 7 (7,0 %), unter 75 mg ATC bei 7 (6,9 %) und unter 150 mg ATC bei 6 Patienten (5,8 %) zu ernsten Infektionen gekommen. (17) Vier Patienten entwickelten unter 150 mg ATC nach 36 Wochen ein IgG <3 g/l, wobei eine Reduktion der IgG-Spiegel (einschl. <3 g/l) in dieser Studie nicht mehr mit einer gesteigerten Infektrate assoziiert war. Nach Woche 48 war es unter 150 mg ATC allerdings wieder zu 2 Todesfällen gekommen, dieses Mal waren die Ursachen aber nicht septischer Natur: einmal ein akutes Abdomen mit Hämatemesis in Woche 55 und einmal ein Apoplex in Woche 88. 

In einem weiteren Abstract erfolgte eine kumulierte Analyse des Nutzen/Risiko-Profils für Atacicept 75 und 150 mg aus den Phase-II-Studien APRIL-SLE und ADDRESS II. (18) Die Wahrscheinlichkeit einer Response (SRI-6) korrelierte mit dem Ausmaß der IgG-Reduktion und diese mit der Konzentration von ATC über die Zeit (Abb. 2)– ein Hinweis auf die Möglichkeit, die IgG-Spiegel (bei SLE häufig erhöhte Ausgangswerte) als Biomarker für eine Response und die Vermeidung infektiologischer Komplikationen nutzen zu können.

Dass Atacicept, bei dem es sich ähnlich wie bei Belimumab (und einigen gescheiterten SLE-Medikamenten) auch um eine gegen B-Zellen gerichtete Therapie handelt, deutlich potenter und auch riskanter zu sein scheint, ist dadurch zu erklären, dass dieses nicht nur B-Zellen über den BLyS-Rezeptor, sondern über den TACI-Rezeptor auch langlebige Plasmazellen supprimiert. (12) Dies hat man bislang beim SLE nur mit einer Stammzelltransplantation oder Proteasomen-Inhibition (Bortezomib) erreicht.

Fazit zu Atacicept bei SLE

Atacicept scheint bei aktivem SLE recht wirksam zu sein und weist eine Dosis/Wirkungs-Beziehung auf, die sich auch in einem Rückgang des Serum-IgG widerspiegelt. Die optimale Dosis scheint bei 150 mg wöchentlich s.c. zu liegen. Wahrscheinlich kann ein Monitoring der IgG-Spiegel die Chancen für ein Therapieansprechen und infektiologische Komplikationen abschätzen helfen. Eine Phase-III-Studie mit Atacicept bei SLE läuft gerade an.
 

Literatur:

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  2. Hochberg MC et al., Arthritis Rheum 1997; 40(9): 1725
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  5. Tselios K et al., Arthritis Rheumatol 2017; 69(S10): Abstr. 714
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  11. Marmor MF et al., Ophthalmology 2016; 123(6): 1386-1394
  12. Tsuji S et al., Blood 2011; 118(22): 5832-5839
  13. Isenberg D et al., Ann Rheum Dis 2015; 74(11): 2006-2015
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  15. Furie RA et al., Arthritis Rheum 2009; 61(9): 1143-1151
  16. Morand EF et al., Arthritis Rheumatol 2017; 69(S10): Abstr. 889
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  18. Papasouliotis O et al., Arthritis Rheumatol 2017; 69(S10): Abstr. 2586


Prof. Dr. med. Christof Specker
Klinik für Rheumatologie & Klinische Immunologie,
Krankenhaus St. Josef 

Universitätsklinikum Essen, Propsteistraße 2, 45239 Essen