SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES

Neue Therapiestudien vom EULAR 2019 in Madrid

In Sachen systemischer Lupus erythematodes (SLE) ist gerade eine Zeit relativer Ruhe eingekehrt. Nach positiven Phase-II-Studien zu dem IL-12/23-Inhibitor Ustekinumab, für den jetzt auf dem EULAR die 1-Jahres-Daten vorgestellt wurden, sowie zu dem JAK-Inhibitor Baricitinib, gilt es jetzt, auf die jeweiligen Phase-III-Studien zu warten und vor allem darauf, ob nach Belimumab tatsächlich nach zahllosen enttäuschten Hoffnungen ein zweites Biologikum bzw. ein erstes tsDMARD den Markt bereichern könnte. Auf dem Kongress nochmals diskutiert wurden die bereits publizierten EULAR-Empfehlungen zum SLE, die bereits in der letzten Ausgabe ausführlich besprochen wurden.

Zunächst zu den von Ronald van Vollenhoven, Amsterdam (Niederlande), vorgestellten 1-Jahres-Daten einer randomisierten, placebokontrollierten Phase-II-Studie zu Ustekinumab, die nach 24 Wochen eine signifikante Reduktion von Krankheitsaktivität (v. a. Arthritis und Haut) und Schüben unter dem IL-12/23-Inhibitor ergeben hatte. In der Studie waren 102 seropositive, aktive SLE-Patienten (SLEDAI ≥6, ≥1 BILAG A und/oder ≥2 BILAG B-Scores) im Verhältnis 3:2 auf Ustekinumab (initial 6 mg/kg i.v.-Infusion, danach 90 mg s.c. q8w beginnend in Woche 8, n=60) oder Placebo (n=42) auf dem Boden einer Standardtherapie (SoC) randomisiert worden. Letztere wechselten in Woche 24 auf Ustekinumab 90 mg s.c. q8w. Den primären Endpunkt eines SLE Responder Index (SRI)-4-Ansprechens in Woche 24 hatten signifikant mehr Patienten unter Ustekinumab (62 vs. 33 % p=0,0057) erreicht.


Positive 1-Jahres-Daten zu Ustekinumab

Das SRI-4-Ansprechen blieb bis Woche 48 konstant (63 %), ein SRI-6-Ansprechen zeigten 47 % der Patienten (in Woche 24 43 %). Auch die Anteile von Patienten mit Verbesserung des SLEDAI-2K-Scores ab Baseline ≥4 Punkte (Woche 24/48: 65 bzw. 67 %) und ≥30 % Verbesserung im PhGA (Woche 24/48: 68 bzw. 75 %) blieben ebenso erhalten wie Organ-spezifische Scores (≥50 % Verbesserung aktiver Gelenke: 87 % in Woche 24/48 sowie ≥50 % Verbesserung der Haut im CLASI-Score bei 53 bzw. 69 % in Woche 24/48). Bei den in Woche 24 von Placebo auf Verum wechselnden Patienten kam es zu einem ca. 10-20 % höheren Ansprechen in Woche 48. Die Rate schwerer BILAG-Schübe nahm von 2,1/10.000 Patiententagen in Woche 0-24 unter Ustekinumab auf 1,1/10.000 in den Wochen 24-48 ab, bei den vormaligen Placebo-Patienten sank sie  von 8,4 auf 4,6/10.000 Patiententage in den Wochen 24-48. Das Auftreten schwerer BILAG-Schübe nahm scharf ab nach ca. 8 bzw. 32 Wochen (unter Ustekinumab bzw. nach dem Wechsel darauf). Es wurden keine Todesfälle, Malignitäten, opportunistische Infektionen, Tuberkulose-Fälle und unerwartete unerwünschte Ereignisse verzeichnet. Das Sicherheitsprofil des IL-12/23-Inhibitors war wie in den anderen Indikationen gut (1), auf künftige Phase-III-Daten kann man (wie auch für Baricitinib) mit der bei SLE stets angebrachten Skepsis sehr gespannt sein.

In der neuen EULAR-Leitlinie zum Therapiemanagement des SLE (2) wird nun – primär bei Patienten mit hoher klinischer und/oder serologischer Krankheitsaktivität – auch endlich Belimumab empfohlen, und kann nach Versagen einer Standardtherapie (Hydroxychloroquin, Steroid) oder hohem Steroidbedarf noch vor Immunsuppressiva (oder danach) eingesetzt werden. Die große Post Marketing-Studie BASE mit über 4.000 Patienten bestätigt dessen gute Sicherheit (Tod, Malignitäten, kardiovaskuläres Risiko), als einziges Signal fiel nach 52 Wochen ein – bei allerdings sehr geringen Fallzahlen – minimal erhöhtes Risiko für Depression und Suizidgedanken auf. (3) Fortgesetzt gute 2-Jahres-Daten bei refraktärem SLE bot die sequenzielle Kombination aus Rituximab und Belimumab in der niederländischen Pilotstudie SynBioSe. (4) Genauere Erkenntnisse zu diesem Wirkprinzip sind von der Phase-III-Studie BLISS BELIEVE zu erwarten. 

Eine explizite Forderung der aktuellen EULAR-Empfehlungen zielt auf die konsequente Reduktion der Steroidlast ab. So sollen Glukokortikoide primär zu Behandlungsbeginn und im Schub, aber nicht oder nur möglichst niedrig dosiert in der Erhaltungstherapie eingesetzt werden. Dass dies leichter gesagt als getan ist, ergab die CORTICOLUP-Studie mit 124 SLE-Patienten, die unter einer stabilen SoC mindestens 12 Monate in Remission waren, und deren niedrig dosierte Prednison-Therapie (5 mg) ausgeschlichen werden sollte. Gegenüber Patienten mit fortgeführter Steroidtherapie kam es im weiteren Verlauf zu einem signifikanten Anstieg der Schubrate (17 vs. 4; p=0,0034), wobei zumeist milde bis moderate Flares auftraten. Bezüglich schwerer Krankheitsschübe war allerdings kein signifikanter Unterschied erkennbar. (5)

Quellen:

  1. Ann Rheum Dis 2019; 78(Suppl2): 91 (OP0041)
  2.  Ann Rheum Dis 2019; 78(6): 736-745
  3.  Ann Rheum Dis 2019; 78(Suppl2): 266 (LB0012)
  4. Ann Rheum Dis 2019; 78(Suppl2): 91-92 (OP0042)
  5. Ann Rheum Dis 2019; 78(Suppl2): 92 (OP0043)