Rheumatologie

Highlights der letzten zwölf Monate

Abb.: TULIP-2-Studie: Überlegenheit von Anifrolumab im primären Endpunkt BICLA-Ansprechen in Woche 52

Abb.: TULIP-2-Studie: Überlegenheit von Anifrolumab im primären Endpunkt BICLA-Ansprechen in Woche 52

Die für die klinische Praxis relevantesten Arbeiten, die seit dem vergangenen DGRh-Kongress in Dresden publiziert wurden, stellte Prof. Dr. Harald L. Burckhardt, Frankfurt/M., vor. Im Fokus stand der systemische Lupus erythematodes (SLE), wo sich der LLDAS als Treat-to-target (T2T)-Kriterium etablieren könnte und die Phase-III-Daten zu dem Typ-1 Interferon (IFN)-Antikörper Anifrolumab. Im Hinblick auf die ANCA-assoziierten Vaskulitiden (AAV) wurde erneut die PEXIVAS-Studie thematisiert. Auch die Psoriasis-Arthritis (PsA) mit dem in Bälde verfügbaren Interleukin (IL)-23-Inhibitor Guselkumab sowie neue Daten zum JAK-1-Inhibitor Upadacitinib und die nicht-röntgenologische axiale Spondyloarthritis (nr-axSpA) wurden diskutiert.

Beim SLE stellt sich immer wieder die Frage nach den am besten geeigneten Kriterien für Krankheitsaktivität (SLEDAI-, SRI-, BICLA-Score) und Remission (DORIS-Kriterien, LLDAS) für klinische Studien. Im Hinblick auf die Remission gewinnt der Lupus Low Disease Activity State (LLDAS) immer mehr an Bedeutung, der 5 Kriterien umfasst (SLEDAI-2K ≤4 plus keine Aktivität in wichtigen Organsystemen, kein neues Merkmal einer Lupus-Aktivität, SELENA-SLEDAI PhGA ≤1, Prednisolon ≤7,5 mg/Tag, Standard-Erhaltungdosen von Immunsuppressiva und Biologika). Eine prospektive Validierungsstudie zeigte kürzlich, dass das Erreichen eines stabilen LLDAS mit einer signifikanten Protektion gegen Krankheitsschübe und – dies war der primäre Endpunkt – Organschädigungen (SDI-Score) verbunden ist. Die Ergebnisse validieren den LLDAS als einen geeigneten Endpunkt klinischer SLE-Studien und laut Burkhardt auch prinzipiell als Behandlungsziel von T2T-Strategien in der Pharmakotherapie des SLE. (1)

SLE und Vaskulitiden im Blickpunkt

Weiter schwierig bleibt die Interpretation der beiden Phase-III-Studien TULIP-1 und -2 zu Anifrolumab. Dieses war in TULIP-2 mit dem BICLA-Ansprechen als primärem Endpunkt (in TULIP-1 war es noch der SRI-4) Placebo nach 52 Wochen signifikant überlegen (Abb. 1), gleiches galt für mehrere weitere Endpunkte wie dem SRI-4-Ansprechen, der Glukokortikoid-Reduktion und Hautbeteiligung (CLASI-Score). Nur numerisch besser war es in puncto einer SJC/TJC-Reduktion ≥50 % und der Schubrate. Es kam öfter zu Herpes zoster, ansonsten war das Sicherheitsprofil aber unauffällig. Somit belegt TULIP-2 die Wirksamkeit von Anifrolumab bei mäßig bis schwer aktivem SLE. (2) Warum zuvor die TULIP-1-Studie scheiterte (primärer Endpunkt klar verfehlt, meist nur numerische Verbesserungen in anderen Endpunkten), bleibt angesichts identischer Ein- bzw. Ausschlusskriterien, Teilnehmerzahlen (je ca. 180 Patienten unter i.v. Anifrolumab 300 mg 1x monatlich bzw. Placebo) weiter im Dunkeln, insbesondere die eklatante Diskrepanz im SRI-4-Ansprechen (einmal klar verfehlt, einmal klar erreicht) gibt Rätsel auf, so Burckhardt.

Nur kurz eingegangen sei auf die von Burckhardt selektierte, schon mehrfach besprochene PEXIVAS-Studie zur Remissionsinduktion bei 704 Patienten mit schwerer AAV (eGFR <50 ml/min., ±alveoläre Hämorrhagie) in der zuzüglich zu (meistens) Cyclophosphamid oder Rituximab der Nutzen der Plasmapherese und die Möglichkeit einer reduzierten Prednisolon-Dosis evaluiert wurden. Primärer Endpunkt war Tod oder terminale Niereninsuffizienz. Im Ergebnis war nach knapp 7 Jahren kein Vorteil einer Add-on-Plasmapherese nachweisbar, so Burckhardt. Positiv war hingegen, dass sich das reduzierte gegenüber dem Standard-Prednisolon-Regime nicht unterlegen zeigte, nach einem Jahr aber mit weniger schweren unerwünschten Ereignissen assoziiert war. (3)

Spondylarthritiden: PsA und nr-axSpA

Bei der PsA weiten sich die Therapiemöglichkeiten stetig aus, zumal die Zulassung des IL-23p19-Inhibitors Guselkumab unmittelbar bevorstehen dürfte. Letzterer war in zwei Phase-III-Studien (DISCOVER-1: csDMARD- plus bis zu ≤2 Anti-TNF-Vortherapien, DISCOVER-2: ausschließlich csDMARD-Vortherapie) erfolgreich getestet worden. In beiden Studien wurde ein gutes Ansprechen auf Gelenke (ACR20/50/70) und Haut nachgewiesen, dabei war keine relevante Differenz in Abhängigkeit einer Anti-TNF-Vortherapie erkennbar. In DISCOVER-2 wurde eine Verlangsamung der radiologisch nachweisbaren Gelenkdestruktion belegt. (4, 5) Etwas überraschend war der Befund einer gepoolten Analyse beider Phase-III-Studien, der zufolge Guselkumab auch in einer klinisch relevanten Verbesserung axialer Symptome bei PsA-Patienten mit aktiver, mittels Bildgebung validierter Sakroiliitis resultierte. (6) Zwei positive Phase-III-Studien (SELECT-PsA-1 und -2) kann auch Upadacitinib vorweisen, wobei Burckhardt vor allem erstere mit bDMARD-naiven Patienten hervorhob, da in dieser ein direkter Vergleich mit Adalimumab erfolgte. Gegenüber Placebo waren beide Dosierungen (1x 15 und 30 mg/Tag) Placebo signifikant überlegen, in Bezug auf den ACR20 zeigte sich eine Nicht-Unterlegenheit versus Adalimumab und partielle Überlegenheit (auch in einigen weiteren Endpunkten) der 30 mg-Dosis gegenüber dem TNFa-Inhibitor. Auch die radiologische Progression wurde gebremst. In puncto Sicherheit gab es keine neuen Befunde, die besser wirksame 30 mg-Dosis zeigt etwas mehr Nebenwirkungen. (7)

Für die nr-axSpA sind inzwischen auch die IL-17A-Inhibitoren Secukinumab und Ixekizumab nach positiven Phase-III-Studien zugelassen. Stellvertretend stellte Burckhardt zu letzterem die COAST-X-Studie vor. Der primäre Endpunkt ASAS40-Ansprechen in Woche 16 und 52 wurde gegenüber Placebo signifikant erreicht, ebenso weitere Endpunkte, darunter MRT-Veränderungen der SI-Gelenke im SPARCC-Score. Ixekizumab bietet damit für auf NSAR versagende nr-axSpA-Patienten (ebenso wie Secukinumab nach der PREVENT-Studie) eine neue Therapieoption jenseits der TNFa-Inhibition. (8)

Quelle Session „Highlights of the year“, DGRh-Kongress, 9. September 2020

Literatur

1    Golder V et al., Lancet Rheumatol 2019; 1(2): e95-e102
2    Morand EF et al., N Engl J Med 2020; 382(3): 211-221
3    Walsh M et al., N Engl J Med 2020; 382(7): 622-631
4    Deodhar A et al., Lancet 2020; 395(10230): 1115-1125
5    Mease PJ et al., Lancet 2020; 395(10230): 1126-1136
6    Helliwell P et al., Ann Rheum Dis 2020; 79 (Suppl1): 36 
7    McInnes I et al., Ann Rheum Dis 2020; 79 (Suppl1): 12
8    Deodhar A et al., Lancet 2020; 395(10217): 53-64