RHEUMA UPDATE 2021

Highlights aus der Rheumatologie

Abb. 1: FINCH 1-Studie: Patienten mit Remission gemäß DAS28(CRP), CDAI und SDAI in den Wochen 12 und 52 unter Filgotinb (FIL) 1x 200 mg oder 1x 100mg/Tag, Adalimumab (ADA) und Placebo (PBO) plus MTX

Abb. 1: FINCH 1-Studie: Patienten mit Remission gemäß DAS28(CRP), CDAI und SDAI in den Wochen 12 und 52 unter Filgotinb (FIL) 1x 200 mg oder 1x 100mg/Tag, Adalimumab (ADA) und Placebo (PBO) plus MTX

Abb. 2: SELECT-AXIS 1-Studie: ASAS40-Ansprechen bis Woche 14 auf Upadacitinib 1x 15 mg/Tag versus Placebo bei Patienten mit aktiver AS (Non-Responder Imputation, NRI)

Abb. 2: SELECT-AXIS 1-Studie: ASAS40-Ansprechen bis Woche 14 auf Upadacitinib 1x 15 mg/Tag versus Placebo bei Patienten mit aktiver AS (Non-Responder Imputation, NRI)

Abb. 3: DISCOVER-2-Studie: Signifikant besseres ACR20-Ansprechen und häufigeres Erreichen einer MDA bei PsA-Patienten in Woche 24 auf Guselkumab (Q4W und Q8W) versus Placebo

Abb. 3: DISCOVER-2-Studie: Signifikant besseres ACR20-Ansprechen und häufigeres Erreichen einer MDA bei PsA-Patienten in Woche 24 auf Guselkumab (Q4W und Q8W) versus Placebo

Abb. 4: SELECT-PsA-1-Studie: ACR20-Ansprechen (primärer Endpunkt) auf Upadacitinib bzw. Adalimumab versus Placebo zu Woche 12 bei PsA-Patienten

Abb. 4: SELECT-PsA-1-Studie: ACR20-Ansprechen (primärer Endpunkt) auf Upadacitinib bzw. Adalimumab versus Placebo zu Woche 12 bei PsA-Patienten

In diesem Jahr nahmen erstmals über 1.000 Ärzte aus dem deutschsprachigen Raum am 16. Rheumatologie-Update-Seminar vom 12.-13. März 2021 teil – COVID-19-bedingt indirekt via Livestream. Den Schwerpunkt der Veranstaltung unter der Leitung von Prof. Dr. Elisabeth Märker-Hermann, Wiesbaden, Prof. Dr. Bernhard Manger, Erlangen, und Prof. Dr. Ulf Müller-Ladner, Bad Nauheim, bildeten relevante Publikationen aus dem Jahr 2020. Mit „Schwangerschaft und Rheuma“ sowie „Neuromuskuläre Erkrankungen und Rheuma“ wurden den Teilnehmern wieder zwei „Hot Topics“ näher gebracht.

Die Veranstaltung eröffnete Prof. Dr. Ulf Müller-Ladner, Bad Nauheim, der über Neues zu Pathogenese und Immunologie referierte. Von Interesse waren Erkenntnisse zum CRP, das nicht nur ein Entzündungsmarker ist, sondern selbst auch Inflammation über die Aktivierung von CD32/64-p38 und den NF-kB-Signalweg initiieren kann – potenziell ein therapeutischer Angriffspunkt für die Zukunft. Bei Patienten mit unklaren Arthralgien scheint eine geringere Expression des Interleukin (IL)-7-Rezeptors und des Insulin Growth Factors (IGF-1) ein höheres Risiko für die Entwicklung einer rheumatoiden Arthritis (RA) anzuzeigen. Ein Anstieg von CD45-CD31-PDPN+ präinflammatorischen mesenchymalen (PRIME)-Zellen bei RA-Patienten 1-2 Wochen vor einem Schub ist interessant, aber ebenso in Anbetracht des engmaschigen Monitorings mit RNA-Sequenzierung praktisch kaum als Biomarker nutzbar.

Rheumatoide Arthritis

Mit der Diagnostik und Bildgebung bei RA befasste sich Prof. Dr. Marina Backhaus, Berlin. Offenbar können Schwankungen im ACPA-Titer-Spiegel Hinweise für einen Schub bei RA-Patienten in Remission liefern. Das Konzept der „seronegativen RA“ wackelt, da ACPA erlesene-Spezifitäten bei 30 %, IgA/IgG-RF bei <10 % und Anti-CarP-Antikörper bei 16 % solcher Patienten vorliegen können – vieles ist hier noch im Fluss. Potenzielle Biomarker im Labor sind der Serum 14-3-3h-Spiegel, IL-34 im Plasma und das Serum-Calprotectin. Der Ultraschall (US) erwies sich als nützlich in der Differenzierung einer „late-onset RA“ vom RS3PE-Syndrom. Eine US-Remission zusätzlich zur Treat-to-target (T2T)-Strategie ist mit einer besseren Kontrolle (und weniger Schüben) der RA assoziiert. Ein geplanter Abbau der Therapie nach erreichter klinischer Remission sollte bei subklinischer Synovitis im US daher gut überlegt sein. Das MRT hilft bei der Abgrenzung zur Psoriasis-Arthritis (PsA), für diese sind extrakapsuläre Veränderungen in der MCP-Ebene typisch, ebenso wie eine Entzündung der Flexorsehnen-Ringbänder. Bei Kontraindikation für ein MRT oder fehlender Verfügbarkeit stellt die Kontrastmittel-verstärkte CT (DCE-CT) eine gute Alternative zum RA-Nachweis dar.

Im Anschluss gab Prof. Dr. Andrea Rubbert-Roth, St. Gallen (Schweiz), ein Update zur Therapie der RA. Die aktualisierten EULAR-Empfehlungen (1) boten jenseits des „Upgrades“ der Januskinase-Inhibition (JAKi) nur wenig Neues und helfen bei schwierigen Entscheidungen – etwa zur Strategie nach Versagen auf ein Nicht-TNF-bDMARD bzw. den JAK-Switch auf ein bDMARD oder Wechsel innerhalb der JAK- oder IL-6Ri – eher wenig. Erfreulich sind Anzeichen einer abnehmenden Gesamt- und kardiovaskulären (CV) Mortalität bei RA sowie eine „Normalisierung“ der Sterblichkeit von ACPA/RF+-Patienten unter bDMARDs – auch aufgrund einer besseren Implementierung von T2T und häufigeren Remissionen. 

Bei den csDMARDs wurde die Bedeutung von Methotrexat (MTX) in der Kombination mit TNFi vor allem bei seropositiven Patienten bestätigt, auch scheint es vor der Entwicklung einer RA-assoziierten interstitiellen Lungenerkrankung (ILD) eher zu schützen. Auch niedrig-dosierte Glukokortikoide (GK) steigern langfristig das Risiko für schwere Infektionen. Dass deren Absetzen nach erreichter niedriger Krankheitsaktivität unter einem IL-Ri bei etablierter RA das Risiko für Schübe erhöht, ergab die SEMIRA-Studie – dennoch sollte es wohl versucht werden. Bei (sehr) früher RA zeigte sich in Studien (NORD STAR, VEDERA) keine Überlegenheit von Kombinationstherapien mit bDMARDs im Vergleich zu einer initialen csDMARD-Strategie. Klare Vorteile gegenüber csDMARDs weisen bDMARDs im Hinblick auf das CV-Risiko auf. Bei geplantem Therapieabbau einer Kombination mit einem TNFi liefern die TARA- und vor allem SEAM-RA-Studie letztlich Argumente dafür, zunächst das csDMARD zu reduzieren.

Breiten Raum nahmen Erörterungen zu den JAKi ein: Das Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) vor allem unter Tofacitinib hat zu entsprechenden Warnhinweisen für Risikogruppen geführt, weitere Schlüsse aus der ORAL Surveillance-Studie zum CV-Risiko und Malignitäten sind vor deren Abschluss aber schwierig. Für Upadacitinib hatte die SELECT-COMPARE-Studie signifikante Vorteile versus Adalimumab ergeben, auch war bei inadäquatem Ansprechen ein Switch auf Adalimumab oder umgekehrt effektiv. In der Head-to-head (H2H)-Studie SELECT-CHOCE schnitt Upadacitinib in puncto Remission bei Patienten mit bDMARD-Versagen signifikant besser als Abatacept ab, letzteres war jedoch besser verträglich. Die Sicherheitsdaten von Upadacitinib sind mit jenen von MTX und Adalimumab vergleichbar, lediglich das Herpes zoster-Risiko ist erhöht. Geringer ist letzteres beim JAK-1i Filgotinib ausgeprägt. Inzwischen sind zu diesem zweiten JAK-1i alle Phase-III-Studien publiziert, in der FINCH-1-Studie war er in der höheren 200 mg-Dosis in puncto Remission Adalimumab meistens überlegen (Abb. 1). Potenzielle neue Optionen sind der IL6i Olokizumab, JAK-3i Ritlecitinib und GM-CSFi Otilimab. Bei refraktärer RA könnte die Vagusnervstimulation additiv sinnvoll sein, nach einer erfolgreichen Pilotstudie mit einem implantierten Device überzeugte auch eine solche zur transkutanen Applikation.

Nur kurz eingegangen sei auf den exzellenten Hot topic-Vortrag zu Schwangerschaft und Rheuma von PD Dr. Rebecca Fischer-Betz, Düsseldorf, in dem gerade die RA, systemischer Lupus erythematodes (SLE) und Antiphopholipidsyndrom (APS) sowie die antirheumatischen Therapien im Vordergrund standen. Sehr empfehlenswert ist hier die ausführliche Lektüre des Online-Handbuchs zum Rheuma Update sowie der umfassenden ACR-Leitlinie 2020 zur reproduktiven Gesundheit bei rheumatischen und muskuloskelettalen Erkrankungen. (2)

Infektionen: COVID-19 und mehr

Vor die wohl undankbarste Aufgabe wurde Prof. Dr. Christian Kneitz, Rostock, gestellt, der Infektionen und die damit einhergehende Informationsflut zu COVID-19 behandelte. Doch zunächst zu den ANCA-assoziierten Vaskulitiden (AAV). Hier sind Infektionen die häufigste Todesursache mit dem höchsten Risiko bei hoher Krankheitsaktivität, höherem Alter und im ersten Behandlungsjahr. Auch der SLE ist sehr infektionsträchtig mit einem 3- bzw. 6-fach erhöhten Risiko für schwere Infektionen bzw. Tuberkulose. Als Risikofaktor sollte gerade bei schweren Verläufen auch an eine sekundäre Hypogammaglobulinämie gedacht und, wenn indiziert, interveniert werden, was jetzt auch in Form einer s.c.-Therapie möglich ist. Bei den entzündlich-rheumatischen Erkrankungen (ERE) tragen cs-DMARDs kaum zu einem höheren Infektionsrisiko bei, jenes von JAKi ist in den empfohlenen Dosierungen ähnlich jenem unter bDMARDs. Eine Ausnahme bildet der Herpes zoster (außer Filgotinib), jedoch wurde für die Shingrix-Vakzine inzwischen auch eine gute Impfantwort bei ERE-Patienten bestätigt.

Nun zum Thema COVID-19 und Rheuma: Für die meisten Rheumapatienten ist das Erkrankungsrisiko und für einen schlechten Verlauf bei Fehlen von Risikofaktoren wohl nicht erhöht. Da das aus Schüben resultierende Risiko größer ist, sollte daher die Basistherapie laut den DGRh-Empfehlungen (3) nicht abgesetzt werden, jedoch GK möglichst reduziert oder ganz gemieden und Rituximab nur nach strenger Indikationsstellung verordnet werden. Mit Ausnahme einer laufenden Low-dose-GK-Therapie sollten bei einer COVID-19-Infektion Immunsuppressiva möglichst pausiert werden. Risikofaktoren für einen ungünstigen Verlauf sind eine hohe Krankheitsaktivität, schwere Verläufe mit hohem GK-Bedarf, Rituximab, der Einsatz starker Immunsuppressiva (evtl. auch Sulfasalazin) und Kollagenosen (vor allem SLE). Zur Impfung und deren Priorisierung gibt es ebenfalls aktuelle Empfehlungen der DGRh: Patienten mit den genannten Risikofaktoren (auch mit primärer/sekundärer Hypogammaglobulinämie) sollten frühzeitig geimpft werden, im Falle von Rituximab sollte die Impfung möglichst 4 Wochen vor und frühestens 6 Monate nach der Therapie erfolgen. Bei Impfung unter einer intensiven Immunsuppression kann eine Bestimmung der Antikörper sinnvoll sein. Bislang ist nichts über eine schlechtere Impfantwort bei ERE bekannt, hier fehlen aber noch Daten.

Gicht und seltene Erkrankungen

Über Neues zur Gichtarthritis berichtete Prof. Dr. Bernhard Manger, Erlangen. In Sachen Therapie hatte die US-amerikanische CARES-Studie gezeigt, dass Febuxostat im Hinblick auf das Auftreten von CV-Ereignissen Allopurinol nicht unterlegen, aber mit einer erhöhten CV- und Gesamtsterblichkeit assoziiert war. Inzwischen wurden die Daten aus deren europäischem Pendant, der FAST-Studie, publiziert. Erneut waren keine relevanten Unterschiede bei CV-Ereignissen erkennbar, dies galt aber auch für die CV-Mortalität. Bei der Gesamtmortalität schnitt Feboxostat im Trend sogar besser ab. Als Fazit bleibt somit, dass Febuxostat versus Allopurinol in Bezug auf die kardiovaskuläre Sicherheit bei Gichtpatienten mit erhöhtem CV-Risiko nicht unterlegen ist. Weiterhin gilt aufgrund fehlender Evidenz, dass eine Uratsenkung bei asymptomatischer Hyperurikämie nicht zu empfehlen ist. Bei der Therapie der akuten Gicht ist beim Einsatz von Colchicin auf dessen Interaktion mit CYP3A4-Inhibitoren zu achten – das Risiko (auch letaler) unerwünschter Ereignisse sollte nicht unterschätzt werden.

Wenig Neues gibt es in puncto Adulter Morbus Still (AOSD), bei dem jenseits der zugelassenen IL-1bi (Canakinumab, Anakinra) off-label noch IL-6Ri eine Therapieoption darstellen. Erste positive Erfahrungen liegen inzwischen auch zu JAKi vor. Dringend bedarf es besserer Scores zur Erfassung der Krankheitsaktivität, der DAS28 ist hier eher ungeeignet. Die am meisten gefürchtete Komplikation ist das Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS), jenseits von Biomarkern wie Ferritin kann der Übergang von remittierendem zu kontinuierlichem Fieber ein Warnzeichen für ein sich anbahnendes MAS sein. Noch viele Fragezeichen gibt es bei den IgG4-assoziierten Erkrankungen (IgG4-RD), sehr empfehlenswert sind die Lektüre der ACR/EULAR-Klassifikationskriterien (4) sowie eine Übersichtsarbeit (5), die recht gut die klinischen Phänotypen unterscheidet. Therapie der ersten Wahl ist Prednisolon (initial 0,6-1 mg/kg, danach Reduktion um ca. 10 % alle 2 Wochen), eine Alternative stellt Rituximab dar, wobei es generell an kontrollierten Studien insbesondere auch zur Erhaltungstherapie fehlt.

Axiale Spondyloarthritis

In Bezug auf die axiale Spondyloarthritis (axSpA) fehlen laut PD Dr. Uta Kiltz, Herne, weiterhin Biomarker für die Frühdiagnose. Ein Kandidat könnte das Double Homebox (DUX4)-Protein mit einer höheren diagnostischen Wertigkeit als das CRP sein, für eine Anwendung in der klinischen Routine ist es aber noch zu früh. Sinnvoll zur Steigerung der Frühdiagnosen können als Ergänzung Online-Tools zur elektronischen Selbstüberweisung sein. Wichtig ist es, keine reinen „Bildgebungsdiagnosen“ zu stellen: Die Spezifität der MRT-Signale ist kritisch zu hinterfragen (Abgrenzung von mechanisch bedingten sakroiliakalen Knochenmarködemen oder differentialdiagnostisch von einer Osteitis condensans ilii) und stets die Klinik einzubeziehen. Ein wichtiger Punkt: Eine Röntgenprogression tritt primär bei Patienten mit röntgenologischer (r-), aber kaum bei nicht-röntgenologischer (nr-)axSpA auf.

Im Hinblick auf die Therapie der axSpA gilt es zu berücksichtigen, dass eine kontinuierliche NSAR-Einnahme auch bei jüngeren Patienten mit einem leicht erhöhten Risiko für eine arterielle Hypertonie assoziiert ist. Ein Highlight bezüglich der TNFi war die C-OPTIMISE-Studie zu frühen r- oder nr-axSpA-Patienten, in der gezeigt wurde, dass nach dem Erreichen einer Remission unter Certolizumab Pegol eine Intervallverlängerung von 200 mg alle 2 auf 4 Wochen nicht zu einem erhöhten Schubrisiko führte – im Gegensatz zu einem kompletten Absetzen des TNFi. Zunehmend wichtiger wird das Therapieprinzip der IL-17Ai, nachdem sowohl Secukinumab als auch Ixekizumab für das gesamte Krankheitsspektrum inklusive der nr-axSpA zugelassen wurden. In der klinischen Routine werden IL-17Ai, wie exemplarisch durch europäische Registerdaten für Secukinumab gezeigt, vorwiegend als biologische Zweitlinientherapie eingesetzt. Kürzlich wurde auch der JAK1i Upadacitinib auf Basis der SELECT-AXIS 1-Studie zur Therapie von Patienten mit r-axSpA zugelassen. In Woche 14 wurde bei 52 vs. 26 % der Patienten ein ASAS40-Ansprechen dokumentiert (Abb. 2), auch beim Erreichen eines ASDAS <2,1 (49 vs. 11 %) und deutlichen Verbesserung im ASDAS-CRP (32 vs. 5 %) war Upadacitinib gegenüber Placebo signifikant überlegen. Überdies war eine deutliche Reduktion von Knochenmarködemen in den Sakroiliakalgelenken nachweisbar. Interessant war der sehr schnelle Wirkeintritt ab Woche 4.

Psoriasis-Arthritis

Im Vergleich zur axSpA gab es bei der PsA mehr Neuigkeiten, über die PD Dr. Axel Hueber, Bamberg, referierte. Betont wurde die Bedeutung einer Gewichtsreduktion, auch gibt es einen Overlap zur Gicht an der Grenze zwischen metabolischer und entzündlicher Erkrankung. So ist die Differenzierung zwischen einer PsA mit Hyperurikämie und Gichtarthritis mit Psoriasis keineswegs einfach. Positiv ist, dass bei PsA-Patienten insgesamt kein erhöhtes Malignomrisiko nachweisbar ist, auch nicht unter bDMARDs. Zudem scheint die Gesamtmortalität gegenüber der Allgemeinbevölkerung nicht erhöht zu sein (SMR 0,92) mit Ausnahme jüngerer Patienten (20-39 Jahre; SMR 3,36) – die Gründe hierfür sind unklar. Aufgrund der vielen Neuerungen direkt zur Therapie der PsA: Die neue EULAR-Leitlinie (6) ist weiterhin stufenförmig (analog zur RA) aufgebaut und sieht im ersten Schritt csDMARDs (in der Regel MTX) vor. Neu ist die klare Differenzierung zwischen mono- bzw. oligoartikulärer und polyartikulärer PsA, IL-17A bzw. IL-23i sind nun den TNFi gleichgestellt und können bei relevanter Hautbeteiligung vorzugsweise eingesetzt werden. Bei peripherer Arthritis kann nach Versagen je mindestens eines cs- bzw. bDMARDs ein JAKi erwogen werden. Für eher milde Krankheitsvorläufe wird Apremilast empfohlen. Trotz weitgehend fehlender Evidenz ist bei anhaltender Remission ein vorsichtiges Ausschleichen von DMARDs eine Option.

Die Rationale für die Aufwertung der IL-17Ai mit Ixekizumab und Secukinumab beruht auf zwei H2H-Studien (SPIRIT-H2H, EXCEED) gegen Adalimumab bei bDMARD-naiven PsA-Patienten. In EXCEED wurde mit Secukinumab der primäre Endpunkt (ACR20-Ansprechen in Woche 52) knapp verfehlt, im Wesentlichen zeigte sich aber ein vergleichbares Ergebnis zur SPIRIT-H2H-Studie, in der sich Ixekizumab im primären Endpunkt (kombiniertes ACR50/PASI 100-Ansprechen in Woche 24) Adalimumab signifikant überlegen zeigte (in EXCEED hätte aber auch Secukinumab diesen Endpunkt erreicht). IL-17Ai sind somit klar besser beim Haut- und ebenso gut beim Gelenkansprechen. Bereits gespannt kann man auf die Phase-III-Daten (BE COMPLETE, BE OPTIMAL) zum dualen IL17A/Fi Bimekizumab sein, die einen H2H-Vergleich mit Adalimumab beinhalten. Womöglich wird auch der zunächst „aussortierte“ und nur für Psoriasis verfügbare IL-17A-Ri Brodalumab zur Zulassung gelangen, nachdem sich die zum Stopp der Phase-III-Studien AMVISION-1/2 führenden Befürchtungen einer erhöhten Suizidalität nicht bestätigten. 

Zugelassen ist als erster IL-23p19i Guselkumab nach den beiden erfolgreichen Phase-III-Studien DISCOVER-1 und -2, die ein mit IL-17Ai vergleichbares Wirkprofil belegen. Bei bislang sehr guter Verträglichkeit wurde in DISCOVER-2 bei bDMARD-naiven Patienten in Woche 24 ein hohes ACR20/50/70- und sehr gutes Hautansprechen erreicht, eine minimale Krankheitsaktivität (MDA) wiesen bis zu 25 % der Teilnehmer (Abb. 3auf. Bereits in den Startlöchern stehen mit Tildrakizumab und Risankizumab zwei weitere IL-23i, für letzteres wurde aus den Phase-III-Studien KEEPsAKE-1 und -2 das Erreichen des primären Endpunkts ACR20 in Woche 24 (57 und 51 % vs. 34 und 27 % unter Placebo) und einer MDA (25 und 26 % vs. 10 und 11 %) vermeldet, eine Zulassung scheint sicher. 

Zuletzt zu den JAKi, wo leider das Phase-III-Programm zu Filgotinib (auch zur r-axSpA) aufgrund der Nichtzulassung zur RA in den USA auf Eis liegt und vermutlich nicht weitergeführt wird. Zugelassen ist hingegen nach den beiden positiven Phase-III-Studien SELECT-PsA 1 und 2 der JAK1i Upadacitinib. Bei bDMARD-naiven Patienten wurde in SELECT-PsA 1 in der zugelassenen 15 mg-Dosierung in Woche 12 ein ACR20-Ansprechen von 70,6 % (vs. 36,2 % unter Placebo) erreicht, im Vergleich zu Adalimumab (65,0 %) war es auf Augenhöhe (Abb. 4). In SELECT-PsA 2 erzielten ca. 60 % der bereits TNFi-erfahrenen Patienten ein ACR20-Ansprechen. Auch das Hautansprechen (PASI 75) war in beiden Studien gut, reicht aber nicht an jenes der IL-17/23i heran.

Osteoporose

Osteologische Aspekte erörterte Prof. Dr. Uwe Lange, Bad Nauheim. Mit dem osteoanabol wirksamen Sclerostin-Inhibitor Romosozumab ist für Osteoporose-Patienten mit hohem Frakturrisiko, die keine kardio- bzw. zerebrovaskulären Ereignisse in der Anamnese haben, eine hoch wirksame Alternative zu Teriparatid verfügbar (Cave: ist nicht für GK-induzierte Osteoporose zugelassen), die Daten zur Frakturreduktion sind ausgezeichnet. Nach 12 Monaten muss auf eine antiresorptive Therapie mit (in der Regel) einem Bisphosphonat oder Denosumab umgestellt werden. Neues gibt es zu Denosumab: Gepoolte Daten zu dessen Einsatz bei RA-Patienten mit einer Osteoporose zeigen nach einem Jahr unabhängig von GK-Einnahme und Ausgangsstatus ein reduziertes Fortscheiten der Gelenkdestruktion (vor allem Erosionen), von dem vorrangig ACPA-positive Patienten profitierten.

Systemischer Lupus erythematodes

Das Update zu SLE und APS lieferte in bewährter Weise Prof. Dr. Christof Specker, Essen. Bereits im Vorjahr war ausführlich über die EULAR/ACR-Klassifikationskriterien berichtet worden. (7) Interessant ist angesichts des sehr niedrigen Grenztiters für den ANA-Nachweis als Eingangskriterium, dass generell eine zunehmende Prävalenz von ANA-Antikörpern zu konstatieren ist. In puncto Antiphospholipid (aPL)-Antikörper sind (dies auch im COVID-19-Kontext) falsch positive Befunde ins Kalkül zu ziehen, der aPL-Nachweis ist sehr störanfällig. Basistherapie ist weiterhin Hydroxychloroquin (HCQ), für das eine Reduktion von Schüben, Damage, Herzinfarkten und Schlaganfällen belegt ist. Kardiale Nebenwirkungen, so auch das Long-QT-Syndrom, sind bei rheumatologischer Dosierung (≤5 mg/kg) selten. Soll HCQ abgesetzt werden, sollte dies langsam und schrittweise erfolgen. Zum richtigen Umgang mit HCQ auch und gerade im Hinblick auf die Sicherheit gibt es neue DGRh-Empfehlungen (8) sowie Therapieüberwachungsbögen.

Das Update der EULAR-Leitlinie (9) bietet aktuelle, evidenzbasierte Empfehlungen für SLE-Patienten inklusive einer stadienadaptierten medikamentösen Behandlung des nicht-renalen SLE. Neu aufgenommen wurde Belimumab, das bei unzureichendem Ansprechen auf HCQ und GK empfohlen wird, ein Versagen auf MTX oder Azathioprin wird nicht gefordert. Künftig dürfte Anifrolumab nach zumindest einer positiven Phase-III-Studie (TULIP-2) als zweites bDMARD dazu stoßen, von einer Zulassung ist wohl auszugehen. Für die Lupusnephritis wird die gegenüber Cyclophosphamid (CYC) steigende Bedeutung von Mycophenolat Mofetil (MMF) betont. Noch nicht diskutiert wird das kürzlich in einer Studie versuchte Absetzen von GK in stabiler Remission. Das Risiko für Schübe stieg zwar, jedoch waren diese meist mild und die Gefahr langfristiger GK-Schäden ist auch zu berücksichtigen. 

Die meisten Neuigkeiten gibt es zur Lupusnephritis (LN): Hier wurde in den USA Ende letzten Jahres Belimumab nach der positiven Phase-III-Studie BLISS-LN als Zusatztherapie zugelassen, auch hier ist dies zu erwarten – zumindest als Erhaltungstherapie. Eine Option für die Induktions- und auch Erhaltungstherapie könnte nach den Daten der noch nicht voll publizierten Phase-III-Studie AURORA der gleichfalls in den USA bereits zugelassene Calcineurin-Inhibitor Voclosporin sein. Eine Phase-III-Studie (REGENCY) ist – nach vielversprechenden langfristigen Phase-II-Daten – für den Anti-CD20-Antikörper Obinutuzumab, ein „Rituximab der 2. Generation“, angelaufen, ein positiver Ausgang gilt als wahrscheinlich. Entscheidend ist ein langer Atem bei Phase-III-Studien, signifikante Effekte bei LN sind erst nach 1,5-2 Jahren Therapie zu erwarten. En Detail lesenswert sind auch die EULAR-Empfehlungen zum Antiphospholipidsyndrom inklusive solchen zur Therapie während und nach der Schwangerschaft. (10) Ein wichtiger Punkt: Zumindest beim Hoch-Risiko-APS (Triple-Positivität) ist aufgrund einer darunter hohen Komplikationsrate (vor allem für arterielle Ereignisse) von direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) auf jeden Fall abzuraten.

Myositiden, Sjögren-Syndrom und systemische Sklerose

Neue Erkenntnisse zu den anderen Kollagenosen besprach wie gehabt Prof. Dr. Gabriela Riemekasten, Lübeck. Zunächst sei auf die Myositideneingegangen, auf die auch Prof. Dr. Benedikt Schoser, München, in seinem Hot topic-Vortrag zu neuromuskulären Erkrankungen abzielte. Bei Verdacht auf Myositis und ansonsten negativem Antikörperstatus sollte auch eine Bestimmung Anti-Mitochondrialer-Antikörper (AMA) gedacht werden, die sich bei 5 % der Patienten mit Poly/Dermatomyositis (PM/DM) finden. Bei schwer verlaufenden MDA5+-Myositiden sind immunsuppressive Kombinationstherapien mit einem Calcineurin-Inhibitor günstig. Die Phase-III-Studie ProDERM lieferte die bislang beste Evidenz für den Einsatz von intravenösen Immunglobulinen (IVIG) bei DM. Bei therapierefraktärer DM steigt nach Fallserien die Evidenz für den JAKi Tofacitinib. Mehr noch scheint dies bei begleitender ILD für die Kombination aus MMF und Rituximab zu gelten. Schwierig bleibt die Therapie der Einschlusskörperchen-Myositis (IBM), wo Bimagrumab in der Phase-II-Studie RESILIENT keinen Wirksamkeitsnachweis erbrachte. Zumindest partiell positive Effekte bei IBM wurden in einer kleinen Studie mit Sirolimus erreicht. Bei mit Immun-Checkpoint-Inhibition (ICI)-assoziierter Myositis sind Steroide (bei schwerem Verlauf i.v. Methylprednisolon 1 g/Tag für 5 Tage) die Therapie der ersten Wahl mit meist gutem Ansprechen.

Für das primäre Sjögren-Syndrom (pSS) liefert die aktuelle EULAR-Leitlinie gute Anhaltspunkte für die Therapie je nach Krankheitsmanifestation. (11) Zunehmend relevant werden Kombinationstherapien. Als neuer Standard könnte sich nach signifikanten Effekten auf die Krankheitsaktivität die Kombination aus Leflunomid und HCQ entpuppen. Enttäuschend verliefen hingegen zwei größere Phase-II bzw.- III-Studien zu Abatacept, auch Tocilizumab erwies sich in einer größeren Phase-III-Studie als unwirksam. Gewisse Effekte im Hinblick auf eine Verbesserung der Fatigue durch Reduktion der RNA-Last im Blut wurden in einer Phase-II-Studie zu dem RNAse Fc-Fusionsprotein RSLV-132 gesehen, weitere Daten hierzu bleiben abzuwarten. Bei Vorliegen von Anti-Ro-Antikörpern scheint ein ILD-Screening sinnvoll zu sein, zumal mit Nintedanib nach der Phase-III-Studie INBUILD bei progressiver ILD eine zugelassene Therapie verfügbar ist.

Auch und gerade bei systemischer Sklerose (SSc) ist die ILD ein großes Problem, da es zu lange bis zur Diagnose dauert. Daher ist dringlich die Empfehlung einer europäischen Expertengruppe zu beachten, wonach jeder SSc-Patient zu Erkrankungsbeginn eine HRCT erhalten sollte. (12) Kurz sei hier erneut auf Nintedanib verwiesen, dass seine antifibrotische Wirksamkeit in der Phase-III-Studie SENSCIS unter Beweis gestellt hat (auch und gerade mit MMF). Die Therapie mit MMF ist aufgrund schwankender Wirkspiegel im Vergleich zu CYC unsicherer, eine autologe Stammzelltransplantation sollte nur als letzter Rettungsanker gesehen werden. Gute Daten bei früher diffuser SSc liegen für die Kombination aus MMF und Rituximab vor, worunter auch ein Rückgang der Lungenbeteiligung im HRCT gesehen wurde. Nach Ergebnissen einer positiven Phase-III-Studie (focuSSced) wurde Tocilizumab aktuell in den USA für die Therapie von Patienten mit früher progressiver SSc-ILD zur Stabilisierung der Lungenfunktion zugelassen – auf einen ähnlichen Entscheid in Europa ist zu hoffen. Tatsächlich war nach 12 Monaten kein Verlust der Vitalkapazität (FVC) erkennbar. Ein interessanter, noch zu verifizierender Befund ist, dass eine frühe HCQ-Therapie mit einem verringerten Risiko für eine pulmonal-arterielle Hypertonie (PAH) assoziiert ist. Gemischte Ergebnisse lieferte bei früher diffus-kutaner SSc der sGC-Stimulator Riociguat in der RISE-SSc-Studie. Bei jenen Patienten mit ILD verringerte er den FVC-Verlust, besserte aber (wie Tocilizumab) nicht die Hautfibrose. Während sich kein Effekt auf die Heilung digitaler Ulzera (DU) zeigte, wurde das Risiko für die Entwicklung neuer DU durchaus gebremst.

Groß- und Kleingefäßvaskulitiden 

Eher wenig Neuigkeiten, so Prof. Dr. Bernhard Hellmich, Kirchheim/Teck, gibt es zur Polymyalgia rheumatica (PMR). Durchaus interessant war aber eine Fallserie von PMR-Patienten mit Typ-2-Diabetes, bei denen es unter einer Therapie mit oralen Antidiabetika (Gliniden) zu einer Spontanremission kam – die Gründe hierfür sind noch völlig offen. Nicht näher eingegangen sei auf die aktualisierten EULAR-Empfehlungen (13) und die in deren Gefolge erschienene S2k-Leitlinie unter Federführung der DGRh primär zur Riesenzell- und Takayasu-Arteriitis (RZA/TA). (14) Die Kernempfehlungen ähneln jenen der EULAR, im Detail sind sie aber ausführlicher. Noch offene Fragen gibt es zum neuen Halo-Score bei RZA, bei dem das Ausmaß der Gefäßentzündung mittels US über die Messung der Dicke des Halos in der Gefäßwand und die Zahl der betroffenen Segmente in einem Summenscore quantifiziert wird. Zwar hat er Vorteile, jedoch sind die Sensitivität (78 %) und Spezifität (61 %) moderat und der Biopsie der Arteria temporalis unterlegen. 

In Sachen steroidsparender Therapien gab es eine zweite offene Studie zum IL-13/23i Ustekinumab, die Datenlage bleibt hier inkonklusiv, eine größere kontrollierte Studie wäre erforderlich. Eine solche Phase-III-Studie läuft derzeit zu Upadacitinib. Auch bei der TA gibt es erste Daten zur JAKi, eine Fallserie zu Tofacitinib sendet immerhin positive Signale.

Für die ANCA-assoziierten Vaskulitiden (AAV) ist zu konstatieren, dass hierzulande deren Prävalenz (GPA/MPA 210 bzw. 46/1. Mio.) und Inzidenz (34 bzw. 13/1. Mio.) unterschätzt wurde – ob es sich um eine „echte“ Zunahme handelt, bleibt aber offen. Im Hinblick auf die Rezidivtherapie ergab die bis dato hierzu größte prospektive Studie, RITAZAREM, eine nach 4 Monaten hohe Wirksamkeit von Rituximab in Kombination mit GK (90 % Remission). Zur Erhaltungstherapie mit Rituximab hilfreich sind die Empfehlungen der British Society of Rheumatology (BSR) (15), auch wenn sie infolge der Ergebnisse der RITAZAREM- und MAINRITSAN 3-Studie teils schon wieder überholt sind. In letzterer wurde Rituximab zur Remissionserhaltung über 2 vs. 4 Jahre geprüft. Es zeigte sich, dass die längere Gabe signifikant alle und vor allem schwere Rezidive reduziert (Rezidiv-freies Überleben 96 vs. 74,3 % bzw. 100 vs. 87,1 %). Vor allem bei PR3-ANCA+-Patienten mit stattgehabtem Rezidiv empfiehlt sich daher eine mehr als 2-jährige Erhaltungstherapie. Es sollte jedoch auf eine Hypogammaglobulinämie geachtet werden. 

Hinsichtlich der Induktionstherapie wurde erneut die PEXIVAS-Studie besprochen, die für die untersuchten AAV-Patienten keinen generellen Nutzen des Plasmaaustauschs aufzeigte. Ganz out ist die Plasmapherese aber noch nicht, bei Patienten mit AAV/Anti-GBM-Overlap oder refraktären Verläufen könnte sie doch sinnvoll sein. Noch wichtiger ist, dass in PEXIVAS eine raschere GK-Dosisreduktion (auf 10 statt 20 mg in Woche 11) ohne Einbußen möglich war und daher der neue Standard sein sollte. Im nächsten Jahr im Fokus dürfte die ADVOCATE-Studie zur Steroideinsparung mit dem C5a-Ri Avacopan stehen.

Ausblick

Das 17. Rheumatologie-Update-Seminar im nächsten Jahr wird, dann wieder als Präsenzveranstaltung in der Rheingoldhalle in Mainz geplant, am 25. und 26. März 2022 stattfinden.


Quelle: 16. Rheumatologie-Update-Seminar, Mainz/Livestream, 12./13. März 2021

Ausgewählte Literatur:
1   Smolen JS et al., Ann Rheum Dis 2020; 79(6): 685-699
2   Sammaritano LR et al., Arthritis Rheumatol 2020; 72(4): 529-556
3   Schulze-Koops H et al., Z Rheumatol 2020; 79(7): 679-685
4   Wallace ZS et al., Arthritis Rheumatol 2020; 72(1): 7-19
5   Wallace ZS et al., Ann Rheum Dis 2019; 78(3): 406-412
6   Gossec L et al., Ann Rheum Dis 2020; 79(6): 700-712 
7   Aringer M et al., Ann Rheum Dis 2019; 78(9): 1151-1159
8   Fiehn C et al., Z Rheumatol 2020; 79(2): 186-194
9   Fanouriakis A et al., Ann Rheum Dis 2019; 78(6): 736-745
10 Tektonidou MG et al., Ann Rheum Dis 2019; 78(10): 1296-1304
11 Ramos-Casals M et al., Ann Rheum Dis 2020; 79(1): 3-18
12 Hoffmann-Vold A et al., Lancet Rheumatol 2020; 2(2): e71-e83 
13 Hellmich B et al., Ann Rheum Dis 2020; 79(1): 19-30
14 Schirmer JH et al., Z Rheumatol 2020; 79(Suppl 3): 67-95
15 Tieu J et al., Rheumatology 2020; 59(4): e24-e32