ACR-KONGRESS 2019

Ein Rückblick auf die wichtigsten Studien

Auf der ACR/ARP-Jahrestagung 2019 in Atlanta spielten Studien zur Therapie der rheumatoiden Arthritis (RA) diesmal eine eher untergeordnete Rolle. Im Gegensatz dazu stachen bei der nicht-röntgenologischen axialen Spondyloarthritis (nr-axSpA) zwei Phase-III-Studien zu den Interleukin (IL)-17A-Inhibitoren Ixekizumab und Secukinumab heraus. Bei der ankylosierenden Spondylitis (AS) belegt eine erste Phase-II/III-Studie die Wirksamkeit des JAK-1-Inhibitors Upadacitinib.  Bei der Psoriasis-Arthritis (PsA) gibt es die Aussicht auf neue Therapieoptionen, in gleich zwei Phase-III-Studien wusste der IL-23-Inhibitor Guselkumab zu überzeugen. Gemischte Neuigkeiten – eine gescheiterte und eine positive Phase-III-Studie - gab es zu dem gegen Interferon (IFN)-α/ß gerichteten Antikörper Anifrolumab beim systemischen Lupus erythematodes (SLE). Eher wenig Neues wurde zur systemischen Sklerose (SSc) und zum primären Sjögren-Syndrom (PSS) sowie zur Riesenzell-Arteriitis (RZA) berichtet. Im Hinblick auf die ANCA-assoziierten Vaskulitiden erregte die RITAZAREM-Studie zu Rituximab das größte Interesse.

Rheumatoide Arthritis

Nachdem die vergangenen Kongresse in puncto RA vor allem von Phase-III-Studien zu JAK-Inhibitoren geprägt waren – die Zulassung von Upadacitinib ist kürzlich erfolgt, Filgotinib dürfte im Lauf des Jahres folgen -, gab es in Atlanta hierzu nur wenige Neuigkeiten aus Extensionsstudien und Subgruppenanalysen. Ob und inwieweit sich andere orale tsDMARDs, wie etwa der BTK-Inhibitor Fenebrutinib durchsetzen können, bleibt abzuwarten, ebenso gilt dies für einen neuen, gegen IRAK4 gerichteten Kinase-Inhibitor, der mit positiven Phase-II-Daten aufwartete. Bei den „klassischen“ bDMARDs gibt es abgesehen von einem größeren Phase-III-Programm zum GM-CSF-Inhibitor Otilimab derzeit nur wenig Bewegung. 

Nach dem späten Aus des direkten IL-6-Inhibitors Sirukumab (wegen Sicherheitsbedenken) in Phase-III, wurde mit CREDO1 jetzt eine erste erfolgreiche randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie zu dem damit vergleichbaren Olokizumab präsentiert. Eingeschlossen wurden 428 Patienten mit einer trotz Methotrexat (MTX) mäßigen bis schweren RA, die 1:1:1 auf s.c. Olokizumab 64 mg alle 2 bzw. 4 Wochen oder Placebo randomisiert wurden. Beide Olokizumab-Regime erreichten signifikant den primären Endpunkt eines ACR20-Ansprechens in Woche 12 (63,6 und 70,4 vs. 25,9 %) und alle sekundären Endpunkte bei bislang akzeptabler Sicherheit. Dennoch erscheint – angesichts eines rein osteuropäischen Kollektivs – eine Weiterentwicklung für den europäischen Markt eher fraglich. (1)

Von Interesse waren zudem mehrere Strategiestudien, so die große skandinavische Phase-IV NORD-STAR-Studie, die sich bei 812 eingeschlossenen Patienten mit dem Vergleich mehrerer Erstlinien-Therapien (MTX plus Glukokortikoide [GK], und Eskalation auf weitere csDMARDs, oder rasche Eskalation auf verschiedene bDMARDs) bei sehr früher RA befasste. Die Take-Home-Message war, dass sich bei frühzeitigem Therapiebeginn fast unabhängig von der gewählten Startbehandlung auch höher gesteckte Remissionsziele wie im CDAI oft erreichen lassen (42-52 % in Woche 24). Dass bei sehr früher RA eine Ersttherapie mit MTX (±csDMARDs) und GK oft ausreicht, überraschte nicht und bestätigt letztlich das in den Leitlinien empfohlene stufenweise Vorgehen. (2) Eine Reihe von Studien untersuchte Deeskalationsstrategien nach erreichter Remission: Hier bestätigte sich durchweg, dass ein nur vorsichtiger, schrittweiser Abbau der Medikation ratsam ist. Ob zunächst das csDMARD oder bDMARD deeskaliert werden sollte, scheint auch nach den finalen 2-Jahres-Daten der niederländischen TARA-Studie angesichts vergleichbarer Ergebnisse nicht entscheidend, auch wenn es mit der von den meisten Patienten präferierten Strategie des initialen Abbaus des csDMARDs langfristig öfter gelang, die Medikation auszuschleichen (32 vs. 21 %) und auch häufiger eine DMARD-freie Remission (16 vs. 8 %; je p<0,01) erreicht wurde. (3)   

Juvenile idiopathische Arthritis

Inzwischen werden JAK-Inhibitoren auch bei polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis (pJIA) vermehrt geprüft. Eine Pilotstudie zu Upadacitinib wurde gestartet, bereits weiter ist Baricitinib mit zwei laufenden Phase-III-Studien. Die Nase vorn hat aber Tofacitinib mit den ersten Daten einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie mit Patienten im Alter von 2 bis <18 Jahren mit pJIA, PsA oder Enthesitis-assoziierter Arthritis (ERA). In dem bislang präsentierten Kollektiv von 184 pJIA-Patienten zeigte sich ein gutes Ansprechen mit signifikant weniger Schüben und geringerer Krankheitsaktivität. Als Zwischenfazit erscheint eine spätere Zulassung in dieser Indikation möglich und würde eine erste Alternative zu den bDMARD-Therapien bieten. (4)    

Axiale Spondyloarthritis

Dass die JAK-Inhibition prinzipiell bei der AS und PsA (hier ist Tofacitinib bereits zugelassen) eine gute Wirksamkeit entfaltet, ist bereits aus den Phase-II-Daten zu Tofacitinib bekannt – eine Phase-III-Studie wurde inzwischen initiiert. Ob es konkrete Pläne zur Weiterentwicklung von Baricitinib bei AS und PsA gibt, ist derzeit noch unklar. Nach positiven Phase-II-Studien bei AS (TORTUGA) und PsA (EQUATOR) wird auch der selektive JAK-1-Inhibitor Filgotinib jetzt in diesen Indikationen in Phase-III geprüft. Zu Upadacitinib laufen mit SELECT-PsA 1 und 2 zwei Phase-III-Studien bei aktiver PsA, für SELECT-PsA 2 – nach bDMARD-Versagen – wurde vorab gemeldet, dass der primäre und alle sekundären Endpunkte erreicht wurden. 

Erste Daten zu 187 Patienten mit aktiver AS (Biologika-naiv, Versagen/Intoleranz von ≥2 NSAR) wurden jetzt in Atlanta aus der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II/III-Studie SELECT-AXIS 1 berichtet. Die Teilnehmer erhielten im Verhältnis 1:1 Upadacitinib 15 mg/Tag oder Placebo. Den primären Endpunkt eines ASAS40-Ansprechens in Woche 14 erreichten signifikant mehr der mit Upadacitinib behandelten AS-Patienten (51,6 vs. 25,5 %; p<0,001). Auch in den sekundären Endpunkten ASAS-PR, BASDAI50 sowie im ASDAS, SPARCC MRT-Score, BASFI und BASMI zeigten sich signifikante Vorteile des JAK-1-Inhibitors. In Anbetracht der breiten Wirksamkeit (Krankheitsaktivität, Symptomatik, Funktion, Bildgebung und Lebensqualität) von Upadacitinib bei aktiver AS kann mit einiger Sicherheit von einer weiteren Exploration in Phase-III ausgegangen werden. (5) 

Mit Secukinumab ist der erste IL-17A-Inhibitor bei AS fest etabliert, mit der Zulassung von Ixekizumab ist nach zwei positiven Phase-III-Studien 2020 zu rechnen und mit Bimekizumab befindet sich bei AS und PsA nach positiven Phase-II-Studien ein dualer IL-17A/F-Inhibitor in Phase-III-Studien. Auf dem ACR 2019 wurden nun zu den beiden IL-17A-Inhibitoren positive Phase-III-Ergebnisse zur nr-axSpA vorgestellt. In der 52-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten COAST-X-Studie wurden 303 Patienten mit aktiver nr-axSpA (BASDAI ≥4) und objektiven Entzündungszeichen (Sakroiliitis im MRT oder CRP >5 mg/l) und Versagen/Intoleranz von NSAR im Verhältnis 1:1:1 auf Ixekizumab 80 mg alle 4 Wochen (Q4W) oder 2 Wochen (Q2W) oder Placebo randomisiert. Sowohl nach 16 (40 und 35 vs. 19 %; je p<0,01) als auch 52 Wochen (31 und 30 vs. 13 %; je p<0,01) erreichten signifikant mehr Patienten unter Ixekizumab Q4W und Q2W den primären Endpunkt eines ASAS40-Ansprechens. Dies galt auch für die sekundären Endpunkte mit einer numerisch stets etwas höheren Effektivität von Ixekizumab Q2W versus Q4W. Von einer Zulassung für die nr-axSpA dürfte somit auszugehen sein. (6) 

Ein ähnliches Bild bot die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie PREVENT, in der 555 TNF-naive, auf NSAR versagende Patienten mit aktiver nr-axSpA (BASDAI ≥4) und hohem CRP und/oder Sakroiliitis im MRT im Verhältnis 1:1:1 auf Secukinumab 150 mg mit oder ohne Aufsättigung oder Placebo randomisiert wurden. Der primäre Endpunkt eines ASAS40-Ansprechens in Woche 16 wurde mit 41,5 bzw. 42,2 vs. 29,2 % erreicht (je p<0,05), auch in den sekundären Endpunkten zeigten sich beide Secukinumab-Regime jeweils signifikant Placebo überlegen. Auch in diesem Fall ist mit einer Zulassungserweiterung zu rechnen. (7)

Psoriasis-Arthritis

Auf einige neue, bei der PsA zu erwartende Therapieprinzipien wurde bereits eingegangen. Im Lauf des nächsten Jahres konkret das Behandlungsarsenal bereichern wird der bereits  bei Plaque-Psoriasis (PsO) erfolgreich eingesetzte, selektiv gegen Interleukin (IL)-23p19 gerichtete monoklonale Antikörper Guselkumab. Dieser hatte bereits in einer Phase-II-Studie zur PsA überzeugende Ergebnisse geliefert, was folglich die Rationale für die Durchführung zweier Phase-III-Studien – DISCOVER-1 und DISCOVER-2 – war. Zunächst zu den 24-Wochen-Ergebnissen der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten DISCOVER-1-Studie, in der 381 Biologika-naive oder mit 1-2 TNFα-Inhibitoren (ca. 30 %) vorbehandelte Patienten mit trotz Standardtherapie aktiver PsA (SJC/JC je ≥3, CRP ≥0,3 mg/dl) im Verhältnis 1:1:1 auf s.c. Guselkumab 100 mg alle 4 Wochen (Q4W), Guselkumab 100 mg in Woche 0 und 4 und danach alle 8 Wochen (Q8W) oder Placebo randomisiert wurden. In Woche 24 erreichten signifikant mehr PsA-Patienten den primären Endpunkt eines ACR20-Ansprechens mit Guselkumab Q4W und QW8 (58,6 und 52,8 vs. 22,2 % unter Placebo; je p<0,001) – ohne klarem Unterschied mit oder ohne Anti-TNF-Vortherapie. Eine signifikante Überlegenheit zeigte sich auch in den sekundären Endpunkten (Haut, körperliche Funktion) und im Erreichen einer minimalen Krankheitsaktivität (MDA) in Woche 24 (Q4W 30,5 vs. 11,1 %; p<0,001). (8)

In der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie DISCOVER-2 wurden 739 durchweg Biologika-naive Patienten mit aktiver PsA (SJC/JC je ≥5, CRP ≥0,6 mg/dl) trotz csDMARDs und/oder NSAR eingeschlossen und – identisch zu DISCOVER-1  - auf s.c. Guselkumab 100 mg Q4W oder Q8W (mit Aufsättigung) oder Placebo randomisiert. Primärer Endpunkt war erneut das ACR20-Ansprechen in Woche 24, zusätzlich wurden die radiologische Progression im PsA-modifizierten van der Heijde-Sharp (vdH-S)-Score bis Woche  24 sowie (gepoolt aus DISCOVER-1- und -2) die Resolution von Enthesitis und Daktylitis erfasst. Unter beiden Guselkumab-Regimen wurde ein signifikant höheres ACR20-Ansprechen in Woche 24 als unter Placebo verzeichnet  (63,7 und 64,1 vs. 32,9 %; je p<0,001). In fast allen sekundären Endpunkten wurden (nur) für Guselkumab Q4W signifikante Vorteile ermittelt, so auch bei der radiologischen Progression. Signifikant mehr Patienten erreichten unter Guselkumab in Woche 24 eine vollständige Resolution von Daktylitis und Enthesitis. (9) Bei gutem Sicherheitsprofil und breiter Wirksamkeit dürfte der IL-23-Inhibitor in der Q4W-Dosierung ohne Aufsättigung mit den TNFα- oder IL-17A-Inhibitoren in etwa auf Augenhöhe sein, wobei er aufgrund seiner guten Wirksamkeit auf die Haut wohl am besten mit den IL-17A-Hemmern zu vergleichen ist. 

Bereits auf dem EULAR wurde die randomisierten Phase-IV-Studie SPIRIT-H2H zum Head-to-head-Vergleich von Ixekizumab mit Adalimumab präsentiert. Nach den auf dem ACR gezeigten 52-Wochen-Ergebnissen erreichten ein kombiniertes ACR50- und PASI 100-Ansprechen 39 vs. 26 % (p<0,001) der Patienten unter Ixekizumab und Adalimumab. Getrieben wurde dies vom PASI 100 (64 vs. 41 %; p<0,001), während beim ACR50 nach 52 Wochen kein Unterschied bestand (50 vs. 50 %). In fast allen sekundären Endpunkten waren beide bDMARDs auf Augenhöhe mit teils numerischen Vorteilen für den IL-17A-Inhibitor. Letztlich liefert das Vorliegen einer relevanten Psoriasis das Hauptargument für den primären Einsatz des IL-17A- gegenüber dem TNFα-Inhibitor. (10) Ähnliche Befunde bietet laut einer Vorabmeldung die Head-to-head-Studie EXCEED (Secukinumab 300 mg vs. Adalimumab) mit einem numerischen Vorteil des IL-17A-Inhibitors im primären Endpunkt ACR20 in Woche 52. Erwähnt sei noch die SPIRIT-P3-Studie zu Ixekizumab, die zeigte, dass man von einem kompletten Absetzen in Remission trotz einer problemlosen Re-Etablierung der MDA besser Abstand nehmen sollte. (11)

Kollagenosen

Beim PSS, für das erst kürzlich eine EULAR-Leitlinie vorgelegt wurde, gibt es bislang keine zugelassenen systemische Therapien. Hoffnung machen erste Daten einer Phase-II-Studie mit 190 Patienten zu dem gegen den BAFF-Rezeptor gerichteten, B-Zell depletierenden vollhumanen monoklonalen Antikörper Ianalumab. Die Krankheitsaktivität im ESSDAI (der primäre Endpunkt) wurde in Woche 24 unter 300 mg Ianalumab signifikant reduziert (-1,92 Punkte),  das ESSDAI-Ansprechen betrug 89,4 vs. 61,2 % (p=0,0019). Eine Besserung von ESSPRI und FACIT-F wurde bislang verfehlt. (12) Um die SSc war es nach der SENSCIS-Studie zu Nintedanib bei SSc-ILD eher ruhig, die mit Spannung erwarteten Phase-III-Daten zum selektiven Cannabinoid-Rezeptor 2 (CB2)-Antagonisten Lenabasum bei diffus-kutaner SSc sind in 2020 zu erwarten. Interessant war hier vorrangig die ZEBRA-1-Studie, in der sich der hochselektive Endothelin A-Rezeptorantagonist Zibotentan bei SSc-Patienten mit einer chronischen Niereninsuffizienz nach renaler Krise nach 52 Wochen wirksam zeigte mit einer signifikanten Verbesserung der Nierenfunktion. (13)    

Während beim SLE die Phase-III-Studien zu Baricitinib und Ustekinumab abzuwarten bleiben, sorgte in Atlanta der gegen den IFN-α/ß-Rezeptor gerichtete Antikörper Anifrolumab für Furore. Nur kurz erwähnt sei die „gescheiterte“ TULIP-1-Studie, in der der primäre Endpunkt eines SRI-4-Ansprechens in Woche 52 deutlich verfehlt wurde und daraufhin (Erfolge zeigten sich im BICLA-Ansprechen) (14), in der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten TULIP-2-Studie mit 362 Patienten mit mäßigem bis schwerem SLE auf das BICLA-Ansprechen in Woche 52 als primärem Endpunkt gewechselt wurde. Im BICLA-Ansprechen zeigte sich ebenso ein signifikanter Vorteil für i.v. Anifrolumab 300 mg (47,8 vs. 31,5 %; p=0,001) wie bezüglich der Steroidreduktion (51,5 vs. 30,2 %; p=0,014) und im CLASI-Ansprechen ≥50 % (49,0 vs. 25,0 %; p=0,039). Nur ein positiver Trend war bei der jährlichen Schubrate (0,43 vs. 0,64; p=0,081) erkennbar. Positiv zu sehen ist somit die nach vier erfolgreichen Phase-III-Studien zu Belimumab erste bDMARD-Studie, die ihren primären Endpunkt (BICLA statt SRI-4) erreichte und eine Besserung der SLE-Aktivität, Haut (nicht der Gelenke) sowie eine Steroidreduktion (was unter Belimumab nicht gelang) nachwies. (15) Jedoch bleiben viele Fragen noch offen, mit Spannung ist nunmehr darauf zu warten, zu welchem Urteil am Ende die EMA und die FDA gelangen werden.     

Trotz einer gewissen Vorsicht angesichts eines rein asiatischen Kollektivs sind dennoch die Ergebnisse eine randomisierten, kontrollierten Phase-IIb-Studie mit 249 SLE-Patienten zu dem gegen BLyS/APRIL gerichteten humanen rekombinanten Fusionsprotein Telitacicept interessant. Im primären Endpunkt SRI-4-Ansprechen in Woche 48 wurde eine signifikante Überlegenheit der 80-, 160- und 240 mg-Dosierung gegenüber Placebo (71,0, 68,3 und 75,8 vs. 33,9 %; p≤0,001) nachgewiesen. Weitere Daten bleiben abzuwarten, gerade in puncto Sicherheit nach den beim damit vergleichbaren Atacicept aufgetretenen Problemen. (16) Zu guter Letzt lieferte der Typ-II Anti-CD20 monoklonale Antikörper Obinutuzumab (1.000 mg i.v.) in der randomisierten doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II-Studie NOBILITY mit 125 Patienten mit proliferativer Lupusnephritis (Klasse III-IV) positive Ergebnisse mit einer nach 52 Wochen signifikanten Verbesserung des renalen Ansprechens – auf künftige Phase-III-Daten kann man bereits gespannt sein. (17)

Vaskulitiden

Eher weniger im Fokus standen in diesem Jahr die Vaskulitiden. Obgleich immer noch nicht voll publiziert, steht aufgrund der PEXIVAS-Studie fest, dass der Plasmaaustausch in der Remissionsinduktion von Patienten mit ANCA-assoziierten Vaskulitiden (AAV) eher keinen Nutzen bringt, eine Steroideinsparung aber möglich ist. Noch weiter gewartet werden muss auch auf die Phase-III-Studie ADVOCATE zu dem potenziell steroidsparenden, selektiven C5a-Rezeptorantagonisten Avacopan. Das eindeutige Highlight in Sachen AAV war somit die randomisierte, kontrollierte RITAZAREM-Studie, in der es bei Patienten mit Rezidiven in der Vorgeschichte nach einer Remissionsinduktion mit Rituximab und GK unter einer Erhaltungstherapie mit Rituximab 1.000 mg alle 4 Monate für 5 Dosen oder Azathioprin 2 mg/kg/Tag nach 20 Monaten seltener zu Rezidiven (13 vs. 38 %; p<0,001) kam, was frühere Befunde der MAINRITSAN-Studie nach vorheriger Cyclophosphamid-Induktion bestätigt. Weder der ANCA-Typ, die Intensität der GK-Induktion noch die Schwere des Rezidivs beeinflussten das Rezidiv-freie Überleben. (18)  

Eher ruhig war es auch rund um die Riesenzell-Arteriitis (RZA), nachdem die Ergebnisse aus dem zweiten Teil der GiACTA-Studie zum IL-6-Rezeptorinhibitor Tocilizumab bereits auf dem EULAR vorgestellt worden waren (ebenso wie die EULAR-Empfehlungen zum Management der RZA und Takayasu-Arteriitis). Weit fortgeschritten, aber noch nicht finalisiert sind die mit Spannung erwarteten ACR/EULAR-Klassifikationskriterien zu den Großgefäß-Vaskulitiden.                

Quellen: 1 Genovese MC et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71 (Suppl10): Abstract L12 | 2 Hetland ML et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71 (Suppl10): Abstract L09 | 3 van Mulligen E et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71 (Suppl10): Abstract 2906 | 4 Brunner H et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71 (Suppl10): Abstract L22 | 5 van der Heijde D et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71 (Suppl10): Abstract 2728 | 6 Deodhar A et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71 (Suppl10): Abstract 2729 | 7 Deodhar A et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71 (Suppl10): Abstract L21 | 8 Deodhar A et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71 (Suppl10): Abstract 807 | 9 Mease PJ et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71 (Suppl10): Abstract L13 | 10 Smolen JS et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71 (Suppl10): Abstract L20 | 11 Coates L et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71 (Suppl10): Abstract 1818 | 12 Bowman S et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71(Suppl10): Abstract L19 | 13 Denton C et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71 (Suppl10): Abstract 866 | 14 Furie Ret al., Arthritis Rheumatol 2019; 71 (Suppl10): Abstract 1763 | 15 Morand E et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71 (Suppl10): Abstract L17 | 16 Wu D et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71 (Suppl10): Abstract L18 | 17 Furie R et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71 (Suppl10): Abstract 939 | 18 Smith R et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71 (Suppl10): Abstract 806