SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES

Zwei Phase-III-Studien zu Anifrolumab und neue Therapiekandidaten im Fokus

Abb. 1: TULIP-2-Studie: Im Woche 52 signifikante Vorteile von Anifrolumab im BICLA-Ansprechen (primärer Endpunkt), bei der Steroidreduktion und im CLASI-Ansprechen >50 % (2)

Abb. 1: TULIP-2-Studie: Im Woche 52 signifikante Vorteile von Anifrolumab im BICLA-Ansprechen (primärer Endpunkt), bei der Steroidreduktion und im CLASI-Ansprechen >50 % (2)

Abb. 2: Phase-II-Studie: Signifikante Überlegenheit von allen Telitacicept-Dosierungen gegenüber Placebo in Woche 48 im SRI-4-Ansprechen (primärer Endpunkt) (3)

Abb. 2: Phase-II-Studie: Signifikante Überlegenheit von allen Telitacicept-Dosierungen gegenüber Placebo in Woche 48 im SRI-4-Ansprechen (primärer Endpunkt) (3)

Abb. 3: NOBILITY-Studie: Unter Obinutuzumab in Woche 52 versus Placebo klinisch relevante Verbesserung des kompletten renalen Ansprechens (CRR, primärer Endpunkt) und des renalen Gesamtansprechens (ORR) in Kombination mit MMF (5)

Abb. 3: NOBILITY-Studie: Unter Obinutuzumab in Woche 52 versus Placebo klinisch relevante Verbesserung des kompletten renalen Ansprechens (CRR, primärer Endpunkt) und des renalen Gesamtansprechens (ORR) in Kombination mit MMF (5)

In unschöner Regelmäßigkeit enden bei systemischem Lupus erythematodes (SLE) die Hoffnungen zuvor aussichtreich geprüfter Antikörper in Phase-III-Studien, sieht man von Belimumab ab. Nach Berichten zum Verfehlen des primären Endpunkts in der in Atlanta vorgestellten TULIP-1-Studie schien dieses Schicksal auch den zunächst hoch gehandelten, gegen Typ 1-Interferon (IFN)-Rezeptor gerichteten monoklonalen Antikörper Anifrolumab zu ereilen. Für ein Aufatmen sorgte danach die zweite Phase-III-Studie TULIP-2 mit anderem primärem Endpunkt, diesmal dem BILAG- statt SRI-4-Ansprechen. Zusätzlich bot der ACR Phase-II-Studien zu Telitacicept (Anti-BLyS und APRIL), Dapirolizumab pegol (Anti-CD40L) und – bei Lupusnephritis – Obinutuzumab (Typ-II Anti-CD20-Antikörper).

Während die Phase-III-Studien zu den beiden bei aktivem SLE derzeit vielversprechendsten Therapiekandidaten, dem IL-12/23-Inhibitor Ustekinumab und JAK-1/2-Inhibitor Baricitinib, noch andauern, sind aktuell alle Augen auf Anifrolumab gerichtet, das aber auch nach den seit dem ACR auf dem Tisch liegenden Ergebnissen beider Phase-III-Studien den Lupologen ein Wechselbad der Gefühle zumutet und es auch den Zulassungsbehörden nicht einfach machen wird – dies nicht zuletzt aufgrund des auf Basis der „gescheiterten“ TULIP-1-Studie in TULIP-2 neu gewählten primären Endpunkts. 

TULIP-1-Studie: Primärer SRI-4-Endpunkt verfehlt

Zunächst zur randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie TULIP-1, in der 457 Patienten mit mäßigem bis schwerem SLE (gemäß ACR-Kriterien, SLEDAI-2K ≥6 und BILAG ≥1 A oder ≥2B) auf der Basis einer stabilen Standardtherapie (SoC) und dem verpflichtenden Versuch, orale Glukokortikoide (GK) im Fall von Dosierungen von ≥10 mg/Tag Prednison oder Prednisonäquivalent zu reduzieren, im Verhältnis 2:1:2 auf i.v. Anifrolumab 300 oder 150 mg oder Placebo alle 4 Wochen (Q4W) für 48 Wochen randomisiert wurden. Laut Studienleiter Richard Furie, New York (USA) und seinen Kollegen fungierte die Differenz im SRI-4-Ansprechen zwischen der 300 mg Anifrolumab-Dosis und Placebo in Woche 52 als primärer Endpunkt. Wichtige sekundäre Endpunkte waren die Reduktion der Dosis oraler GK von ≥10 auf ≤7,5 mg, ein CLASI-Ansprechen ≥50 % in Woche 12 und die jährliche Schubrate. Als präspezifizierte sekundäre Endpunkte wurden auch das BICLA-Ansprechen, der Gelenkstatus, die IFN-Gensignatur und die Sicherheit erfasst. 

Je etwa 80 % der Patienten aller drei Gruppen schlossen die 52-wöchige Studie ab. Für den primären Endpunkt SRI-4-Ansprechen in Woche 52 zeigte sich kein Unterschied zwischen Anifrolumab 300 mg und Placebo (36,2 vs. 40,4 %). Da in präspezifizierten Analysen jede NSAR-Modifikation „versehentlich“ zur Einstufung als Nicht-Ansprechen führte, wurden dies ausschließende Post-hoc-Analysen durchgeführt, die dann einen numerischen Vorteil von Anifrolumab zur Folge hatten (46,9 vs. 43,0 % bzw. 48,2 vs. 41,8 % bei Patienten mit hoher IFN-Gensignatur). Im BICLA-Ansprechen zeigte sich dagegen ein klarer Vorteil der 300 mg-Dosis gegenüber Placebo (46,1 vs. 29,6 % bzw. 45,9 vs. 27,5 % bei hoher IFN-Gensignatur). Besser schnitt die 300 mg-Dosis auch bei der Steroidreduktion (48,8 vs. 32,1 %), im CLASI (43,6 vs. 24,9 %) sowie der Gelenkaktivität und Schubreduktion ab. Die IFN-Gensignatur wurde nur unter Anifrolumab reduziert, die Bedeutung dieses Befunds erscheint aber unklar. Schwere unerwünschte Ereignisse (UE) waren unter der 300- und 150 mg-Dosis in etwa auf Placeboniveau (13,9 und 10,8 vs. 16,3 %), gehäuft kam es zu Herpes zoster (5,6 und 5,4 vs. 1,6 %). (1) Damit bleiben ein akzeptables Sicherheitsprofil, mitunter markante Vorteile in einigen (teils sekundären) Endpunkten, aber eben auch der verpasste primäre Endpunkt (SRI-4) und die Frage, wie der danach in TULIP-2 vollzogene Wechsel auf das BICLA-Ansprechen als (zumindest von der EMA als valide anerkannter) neuer primärer Endpunkt zu werten ist. Die Studie wurde inzwischen vollumfänglich in Lancet Rheumatology veröffentlicht. (2)  

TULIP-2-Studie: Primärer BICLA-Endpunkt erreicht

Als Late breaking Abstract stellten Eric Morand, Melbourne (Australien), die basierend auf den Erkenntnissen von TULIP-1 adaptierte randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte TULIP-2-Studie vor, in der 362 Patienten mit mäßigem bis schwerem SLE (gemäß den ACR-Kriterien, SLEDAI-2K ≥6 und BILAG ≥1 A oder ≥2B) trotz einer SoC-Therapie im Verhältnis 1:1 auf i.v. Anifrolumab 300 mg oder Placebo Q4W für 48 Wochen randomisiert wurden (im Mittel 42 Jahre, 93 % Frauen, SLEDAI-2K 11,5, 83 % mit hoher IFN-Gensignatur). Quasi als Lernkurve aus der ersten Phase-III-Studie wurde hier also das BICLA-Ansprechen in Woche 52 als primärer Endpunkt angelegt, das im Gegensatz zum gängigen SRI-4 eine (allerdings nur partielle) Verbesserung in allen Organen mit Krankheitsaktivität zu Baseline und keinen neuen Schub fordert. Auch hier war bei ansonsten stabiler SoC das Ziel, die Dosis oraler GK von ≥10 auf ≤7,5 mg zu reduzieren. Die gesamte 52-wöchige Studienphase schlossen 85,0 % der Patienten in der Anifrolumab- und 71,4 % in der Placebogruppe ab. Im primären Endpunkt BICLA-Ansprechen in Woche 52 zeigte sich ebenso ein signifikanter Vorteil für Anifrolumab (47,8 vs. 31,5 %; p=0,001) wie in den wichtigsten sekundären Endpunkten, so etwa der Steroidreduktion (51,5 vs. 30,2 %; p=0,014) und auch im CLASI-Ansprechen ≥50 % (49,0 vs. 25,0 %; p=0,039) (Abb. 1). Eine hohe IFN-Gensignatur war für das BICLA-Ansprechen unerheblich (48,0 vs. 31,7 %; p=0,002). Numerisch verringert zeigte sich die jährliche Schubrate (0,43 vs. 0,64; p=0,081). Weitere Wirksamkeitsbelege von Anifrolumab speisen sich aus numerischen Vorteilen in sekundären Endpunkten (nicht-adjustiert): dem SRI-4- (55,5 vs. 37,3 %, nominal p<0,001) sowie SRI-5-8-Ansprechen, der Zeit bis zu einem anhaltenden BICLA-Ansprechen (Hazard ratio, HR 1,55; nominal p=0,011) und der Zeit bis zum ersten Schub (HR 0,65; nominal p=0,013). Bei jenen ca. 80 % Patienten mit hoher IFN-Gensignatur konnte eine IFN-Neutralisierung (mediane Suppression 88 %) in Woche 12 und 52 erreicht werden (bei unklarer Relevanz), die Serum-dsDNA zeigte einen Trend zur Normalisierung. Schwere UE waren seltener als unter Placebo (8,3 vs. 17,0 %) und führten in 2,8 vs. 7,1 % der Fälle zum Abbruch. Dafür kam es erneut häufiger zu Herpes zoster (7,2 vs. 1,1 %). 

Auf der Habenseite steht somit die nach den positiven Phase-III-Studien zu Belimumab erste Studie mit einem Biologikum, die ihren primären Endpunkt (BICLA statt SRI-4-Ansprechen) erreichte und jenseits der Krankheitsaktivität eine Besserung der Haut, nicht aber der Gelenke gemäß SJC/TJC, sowie eine Steroidreduktion (was unter Belimumab so nicht gelang) zeigte. (3) 

Viele Fragen bleiben derzeit noch offen, das Kleingedruckte in beiden Phase-III-Studien wird hier noch genauer zu analysieren sein. Mit Spannung ist nunmehr darauf zu warten, zu welchem Urteil am Ende die EMA (und auch die FDA) gelangen werden.  

Telitacicept überzeugt in Phase-II-Studie

Trotz aller Skepsis gegenüber einer rein an einem asiatischen Kollektiv durchgeführten Untersuchung, sind doch die von Di Wu, Peking (China), und Kollegen als Late breaker präsentierten Ergebnisse eine randomisierten, kontrollierten Phase-IIb-Studie zu dem gegen BLyS und APRIL gerichteten humanen rekombinanten Fusionsprotein Telitacicept (RC18) recht interessant. Eingeschlossen wurden 249 ANA- und/oder Anti-ds-DNA-positive SLE-Patienten mit einem SELENA-SLEDAI-Score ≥8, die auf der Grundlage einer SoC im Verhältnis 1:1:1:1 auf s.c. Telitacicept 80 mg, 160 mg oder 240 mg oder Placebo randomisiert wurden. Als primärer Endpunkt war das SRI-4-Ansprechen in Woche 48 festgelegt worden. 

In der ITT-Analyse zeigte sich im primären SRI-4-Endpunkt in Woche 48 eine signifikante Überlegenheit der 80-, 160- und 240 mg-Dosierung gegenüber Placebo (71,0, 68,3 und 75,8 vs. 33,9 %; p≤0,001) (Abb. 2), auch erreichten mehr Patienten eine Reduktion um ≥4 Punkte im SELENA-SLEDAI-Score unter 80 mg (75,8 %; p=0,003), 160 mg (77,8 %; p=0,001) und 240 mg (79,0 %; p<0,001) gegenüber Placebo (50,0 %). Keine Verschlechterung im PGA-Score in Woche 48 wurde unter Telitacicept 80 mg (96,8 %; p<0,001), 160 mg (92,1 %; p=0,013) und 240 mg (96,8 %; p<0,001) versus Placebo (75,8 %) dokumentiert. Die Ergebnisse aus der Per Protokoll-Analyse waren konsistent mit diesen Befunden. Angesichts der Ähnlichkeiten dieses Therapieansatzes mit Atacicept (und dessen Sicherheitsproblem in höherer Dosierung) lohnt ein genauerer Blick auf das Sicherheitsprofil. Die Gesamtzahl an UE war mit Placebo vergleichbar (90-93 vs. 82 %), schwere UE waren auch ähnlich verteilt (13-16 vs. 16 %) – wie schon in Bezug auf die Wirksamkeit war keine klare Dosis-Beziehung zu erkennen. Ein Todesfall unter der 240 mg-Dosis wurde nicht mit der Studienmedikation in Verbindung gebracht, häufigste UE waren Infekte der oberen Atemwege und Reaktionen an der Einstichstelle. Bei bis dahin insgesamt akzeptabler Verträglichkeit und einem sehr guten Ansprechen im SRI-4 ist auf eine weitere Exploration von Telitacicept zu hoffen. (4)   

Dapirolizumab Pegol mit unklarer Zukunft 

Wiederum Richard Furie, New York (USA), und Kollegen stellten die Daten einer Phase-IIb-Dosisfindungsstudie zu dem pegylierten Fab-Fragment Dapirolizumab Pegol vor, das gegen den CD40-Liganden gerichtet ist. Einer 24-wöchigen doppelblinden, placebokontrollierten Phase (plus SoC) folgte eine 24-wöchige Beobachtungsphase (nur SoC). 182 Patienten mit mäßigem bis schwerem SLE (SLEDAI-2K ≥6 und ≥1 BILAG A oder ≥2 BILAG B) wurden im Verhältnis 1:1:1:1 auf Placebo oder i.v. Dapirolizumab Pegol (6, 24 und 45 mg/kg) plus SoC alle 4 Wochen bis Woche 24 randomisiert. Bei Patienten auf ≥10 mg/Tag Prednison war binnen 4 Wochen eine Dosisreduktion verpflichtend. In Woche 24 wurde mit allen Dosierungen eine numerische Verbesserung aller immunologischer (Anti-ds-DNA, C3/C4, APL-Antikörper) und klinischer Outcomes erreicht, ohne klare Dosis-Wirkungs-Beziehung. Ein BICLA-Ansprechen in Woche 24 erreichten gegenüber Placebo 49-55 vs. 37 % (p≥0,05; der primäre Endpunkt wurde verfehlt) und ein SRI-4-Ansprechen 50-67 vs. 51 % der Patienten. Nach Entzug von Dapirolizumab Pegol verschlechterten sich die immunologischen Parameter bis Woche 48 wieder, ebenso die SRI-4- und BICLA-Ansprechraten (meistens aufgrund einer Eskalation der SoC, was als Non-Response gewertet wurde), SLEDAI-2K und PGA blieben hingegen stabil. (5) Trotz akzeptablem Sicherheitsprofil bleibt abzuwarten, ob dieser Antikörper in einer größeren Studie weiter untersucht wird.

Gute Phase-II-Daten für Obinutuzumab

Zu guter Letzt verdient auch die erneut von einer Studiengruppe um Richard Furie, New York (USA), präsentierte randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-II-Studie namens NOBILITY besondere Erwähnung. Bei Lupusnephritis (LN) war in randomisierten, kontrollierten Studien kein Nachweis einer Überlegenheit von Typ-I Anti-CD20 monoklonalen Antikörpern (speziell Rituximab) gegenüber einer SoC-Therapie gelungen. Im Gegensatz dazu handelt es sich bei dem jetzt untersuchten Obinutuzumab um einen Typ-II Anti-CD20 monoklonalen Antikörper, der nun bei 125 Patienten mit einer bioptisch bestätigten aktiven proliferativen LN (Klasse III-IV) sowie Urinprotein/Kreatinin-Ratio (UPCR) >1 im 24 h-Urin getestet wurde. Die Teilnehmer wurden randomisiert auf i.v. Obinutuzumab 1.000 mg oder Placebo an den Tagen 1, 15, 168 und 182 zusätzlich zu Mycophenolat Mofetil (MMF) und GK (ein Tapering war verpflichtend). Primärer Endpunkt war ein komplettes renales Ansprechen (CRR) in Woche 52, definiert als Erreichen eines UPCR <0,5, normales Serum-Kreatinin, nicht erhöht um >15 % ab Baseline, und <10 Erythrozyten im Hauptgesichtsfeld ohne Erythrozytenzylinder. Sekundäre Endpunkte waren das renale Gesamtansprechen (ORR; komplett oder partiell), das modifizierte CRR ohne Urinsediment und die serologische Aktivität. Periphere B-Zellen wurden mittels hochsensitiver Durchflusszytometrie (HSFC) erfasst. Zu Beginn betrugen die mittlere UPCR 3,1 und das Serum-Kreatinin 0,84 mg/dl.

Den primären Endpunkt einer CRR in Woche 52 erreichten 34,9 % der Patienten unter Obinutuzumab gegenüber 22,6 % unter Placebo (p=0,115), die Differenz bezüglich der ORR in Woche 52 betrug 55,6 vs. 35,5 % (p=0,025) (Abb. 3)und in der modifizierten CRR 39,7 vs. 25,8 % (p=0,090). 91 % der Patienten unter Obinutuzumab hatten keine detektierbaren peripheren B-Zellen in der HSFC an Tag 28. Signifikante Verbesserungen wurden auch bezüglich der Anti-dsDNA- und Komplement (C3/C4)-Titer verzeichnet. Der aus der Onkologie bekannte Antikörper zeigte keine unerwarteten Sicherheitssignale und war nicht mit mehr schweren UE (14,3 vs. 21,0 %) oder schweren Infektionen (1,6 vs. 12,9 %) assoziiert, gehäuft kam es nur zu (meistens milden) Infusions-bezogenen Reaktionen (15,9 vs. 9,7 %). (6) Laut den Autoren erfüllte Obinutuzumab in NOBILITY den primären und die wichtigsten sekundären Endpunkte gemäß Studienprotokoll und zeigte nach 12 Monaten einen klaren Zusatznutzen im renalen Ansprechen zusätzlich zu einer SoC mit MMF und GK bei proliferativer LN, die Wirksamkeitsdaten nach 104 Wochen bleiben abzuwarten. Jedenfalls billigte die FDA Obinutuzumab auf Basis dieser Phase-II-Ergebnisse bereits den Status einer „breakthrough therapy designation“ (BTD) mit beschleunigtem Zulassungsverfahren bei LN zu.                     

Quellen:
1   Arthritis Rheumatol 2019; 71 (Suppl10): Abstr. 1763
2   Lancet Rheumatol 2019; doi: 10.1016/S2665-9913(19)30076-1
3   Arthritis Rheumatol 2019; 71 (Suppl10): Late breaking Abstr. L17
4   Arthritis Rheumatol 2019; 71 (Suppl10): Late breaking Abstr. L18
5   Arthritis Rheumatol 2019; 71 (Suppl10): Abstr. 944
6   Arthritis Rheumatol 2019; 71 (Suppl10): Abstr. 939