Vielversprechende Phase-II-Daten für Sclerostin-Inhibitor

Erstmals bereits auf dem letztjährigen EULAR-Kongress in Madrid präsentiert, erfolgte jetzt durch eine internationale Studiengruppe um Michael McClung, Portland (USA), die Vollpublikation der Ergebnisse einer randomisierten, kontrollierten Phase-II-Studie zu dem humanisierten Sclerostin-Antikörper Romosozumab. Darin zeigte sich bei postmenopausalen Frauen mit Osteopenie eine überaus effektive Verbesserung der Knochendichte, die nicht nur gegenüber Placebo, sondern auch Alendronat und Teriparatid als aktiven Komparatoren deutlich überlegen war und einen Durchbruch für die zukünftige Osteoporose-Therapie bedeuten könnte.

An der multizentrischen, randomisierten, placebokontrollierten Parallelgruppenstudie der Phase-II hatten insgesamt 419 postmenopausale Frauen aus sieben Ländern im Alter zwischen 55 und 85 Jahren mit stark reduzierter Knochendichte (T-Score von mindestens -2,0 an Lendenwirbelsäule (LWS), Gesamthüfte und Oberschenkelhals und -3,5 oder mehr an jeder dieser drei Lokalisationen) teilgenommen.

 

Vorteile gegenüber Alendronat und Teriparatid

Für eine Dauer von 12 Monaten wurden die Teilnehmerinnen auf acht verschiedene Studienarme randomisiert und erhielten entweder Romosozumab s.c. 70, 140 oder 210 mg einmal monatlich oder 140 oder 210 mg alle drei Monate, Placebo, oder – open-label – orales Alendronat (70 mg/Woche) oder Teriparatid s.c. (20 µg/Tag) als aktive Vergleichssubstanzen. Primärer Endpunkt war die prozentuale Veränderung der Knochenmineraldichte (BMD) an der LWS von Studienbeginn bis Monat 12, als sekundäre Endpunkte dienten entsprechende BMD-Veränderungen an den anderen Lokalisationen und Biomarker des Knochenumbaus.

Im Ergebnis führte Romosozumab im Vergleich zu Placebo, aber auch dem Bisphosphonat Alendronat und Parathormon Teriparatid in allen Dosierungen zu einer signifikanten BMD-Zunahme an der LWS nach 12 Monaten, mit dem stärksten Wirkeffekt in der einmal monatlichen 210 mg-Dosis (+11,3 vs. -0,1 % vs. +4,1 vs. +7,1 %). An der Gesamthüfte und am Schenkelhals betrug der Zuwachs unter Romosozumab nach einem Jahr 4,1 und 3,7 % und war wiederum Placebo und den aktiven Mitbewerbern signifikant überlegen (alle p<0,0001). Bereits nach drei Monaten waren markante Wirkeffekte des Sclerostin-Inhibitors ersichtlich. Bemerkenswert ist insbesondere die überlegene Effektivität beim BMD-Zuwachs gegenüber dem stark anabol wirksamen Teriparatid, bei dem zugleich bestehenden Vorteil, anders als dieses nicht täglich s.c. appliziert werden zu müssen.

Interessant ist auch, dass Biomarker des Knochenaufbaus nach der ersten Romosozumab-Dosis schnell zunahmen, in der Folge aber bis Monat 6 fast wieder auf die Ausgangswerte zurückgingen. Auf der anderen Seite wurde bei Markern der Knochenresorption ab Woche 1 und fortgesetzt bis Monat 12 ein Rückgang beobachtet. Solch ein Muster mit einer kurzen anabolen Stimulation gefolgt von einer chronischen Unterdrückung der Knochenresorption ist unter den derzeit verfügbaren Osteoporose-Therapien einzigartig.

Auch in puncto Sicherheit sieht die Datenlage bislang gut aus. So traten Nebenwirkungen unter den drei Präparaten etwa gleich häufig auf und lediglich milde lokale Reaktionen an der Einstichstelle wurden unter Romosozumab vermehrt registriert. Häufigste unerwünschte Ereignisse in den aktiven Therapiegruppen waren leichte Atemwegsinfektionen, Rücken-, Gelenk- und Kopfschmerzen.                                                     

Kompakt: Im Vergleich zu Alendronat und Teriparatid führte eine 12-monatige Therapie mit dem Sclerostin-Inhibitor Romosozumab zu einer überlegenen Verbesserung der Knochendichte bei postmenopausalen Frauen mit Osteopenie. Ob sich diese vorteilhaften Effekte auch in eine verbesserte Frakturreduktion übersetzen lassen, wie lange Romosozumab eingesetzt werden sollte und diverse Aspekte der Langzeitsicherheit werden derzeit in einer bereits gestarteten Phase-III-Studie mit postmenopausalen Frauen mit Osteoporose evaluiert.

Quelle: N Engl J Med 2014; 370 (5): 412-420