KOLLAGENOSEN

Update zu Fortschritten der Therapie

Abb. 1: Tofacitinib reduziert Mortalität bei Patienten mit amyopathischer DM-assoziierter ILD (N Engl J Med 2019; 381(3): 291- 293)

Abb. 1: Tofacitinib reduziert Mortalität bei Patienten mit amyopathischer DM-assoziierter ILD (N Engl J Med 2019; 381(3): 291- 293)

Abb. 2: Signifikante Verlängerung der Zeit bis zur Progression von Organschäden bei SLE-Patienten durch eine Add-on-Therapie mit Belimumab (Ann Rheum Dis 2019; 78(3): 372-379)

Abb. 2: Signifikante Verlängerung der Zeit bis zur Progression von Organschäden bei SLE-Patienten durch eine Add-on-Therapie mit Belimumab (Ann Rheum Dis 2019; 78(3): 372-379)

Abb. 3: Signifikante Reduktion der Krankheitsaktivität (ESSDAIScore) von pSS-Patienten durch Leflunomid + HCQ-Kombination (Arthritis Rheumatol 2018; 70(Suppl 10): L10)

Abb. 3: Signifikante Reduktion der Krankheitsaktivität (ESSDAIScore) von pSS-Patienten durch Leflunomid + HCQ-Kombination (Arthritis Rheumatol 2018; 70(Suppl 10): L10)

Abb.: Geringerer Verlust der Lungenfunktion (FVC) nach 52 Wochen bei SSc-ILD-Patienten unter Nintedanib in Kombination mit MMF (N Engl J Med 2019; 380(26): 2518-2528)

Abb.: Geringerer Verlust der Lungenfunktion (FVC) nach 52 Wochen bei SSc-ILD-Patienten unter Nintedanib in Kombination mit MMF (N Engl J Med 2019; 380(26): 2518-2528)

Praxisrelevante Aspekte zur Behandlung von Kollagenosen, von der Dermato- und Polymyositis (DM/PM), über das primäre Sjögren-Syndrom (pSS), die systemische Sklerose (SSc) mit einem besonderen Fokus auf die interstitielle Lungenerkrankung (ILD) bis hin zum systemischen Lupus erythematodes (SLE), standen im Fokus einer weiteren WIN-Session.

Über die gegenwärtigen und potenziell neuen Therapieoptionen für Myositiden berichtete Prof. Dr. Jiři Vencovský, Prag (Tschechien). Viele Fragen sind hier noch offen, zumal angesichts der großen Heterogenität der Myositis zu klären ist, inwieweit die jeweils im Vordergrund stehenden Autoantikörper Einfluss auf die Behandlungsstrategie haben sollten.


Myositis: Neues zu Biologika, JAKs und CB2R-Agonisten

Für die Bewertung der Wirksamkeit können die IMACS-Kriterien (Definition of Improvement, DOI) oder ACR/EULAR-Ansprechkriterien herangezogen werden. Glukokortikoide (GK) bleiben unverändert die erste Option, gestartet wird in der Regel mit 0,5-1 mg/kg/Tag Prednison oder in schweren Fällen mit einer i.v.-Methylprednisolon-Pulstherapie, alternativ sind auch Dexamethason-Pulse möglich. Besonders bei einer Organbeteiligung ist eine frühe Kombination mit GK-sparenden Immunsuppressiva ratsam. Bei generell schwacher Evidenz aus randomisierten Studien gibt es noch die besten Daten für Cyclophosphamid (CYC) und Methotrexat (MTX), weitere Optionen sind ferner Azathioprin, Mycophenolat Mofetil (MMF), Ciclosporin und Tacrolimus. Bei fehlendem Ansprechen können intravenöse Immunglobuline (IVIG) erwogen werden – doch auch hier sind die Resultate eher gemischt. Eine Option sind auch Biologika: So scheint bei refraktärer, adulter PM/DM Rituximab trotz der insgesamt neutral verlaufenen, kontrollierten RIM-Studie bei Antikörper (Mi-2, Jo-1)-positiven-Patienten effektiv zu sein. Positive Ergebnisse zeigte gerade bei frühem Einsatz bei refraktärer, adulter PM/DM die Phase-II-Studie ARTEMIS zu Abatacept, das derzeit in einer größeren Phase-III-Studie geprüft wird, erläuterte Vencovský. Sehr vielversprechende Daten lieferte zuletzt mit Tofacitinib ein JAK-Inhibitor bei refraktärer DM, auch und gerade bei amyopathischer DM mit assoziierter ILD. So gelang hier in einer Studie gegenüber historischen Kontrollen der Nachweis einer signifikanten Reduktion der Mortalität (Abb. 1). Große Hoffnungen ruhen zudem nach positiven Phase-II-Ergebnissen auf den CB2-Rezeptoragonisten Anabasum und vor allem Lenabasum. Zu letzterem läuft aktuell eine große Phase-III-Studie zu DM-Patienten.


SLE: Neue Klassifikationskriterien und EULAR-Leitlinie

Zum SLE konnte Dr. Tobias Alexander, Berlin, viele Neuigkeiten vermelden. Dazu gehören selbstredend die neuen EULAR-Therapieempfehlungen zum SLE, die verstärkt das Treat-to-target-Prinzip mit dem Ziel einer Remission oder niedrigen Krankheitsaktivität mit Prävention von Schüben in allen Organen bei möglichst geringer GK-Dosis hervorheben. Als Zielkriterium gewinnt dabei neben der im DORIS-Projekt definierten Remission vermehrt der in der Praxis realistischere Lupus Low Disease Acitivity State (LLDAS) an Bedeutung. In der Leitlinie empfohlen wird Hydroxychloroquin (HCQ) in einer Dosis von <5 mg/kg tatsächlichem Körpergewicht bei allen Patienten mit einem bei fehlenden Risikofaktoren für Augentoxizität bei Therapiestart ab dem 5. Jahr jährlichen ophthalmologischen Screening. Neu ist auch die Empfehlung für Belimumab bei unzureichendem Ansprechen auf Standardtherapien (HCQ, GK) – der vorherige Einsatz von Immunsuppressiva wie MTX oder Azathioprin wird hierbei nicht vorausgesetzt. Zweites Highlight sind die neuen ACR/EULAR-Klassifikationskriterien. Die wichtigsten Neuerungen sind ein ANA-Titer ≥1:80 als Eingangskriterium, der zusammen mit dem Erreichen von 10 Punkten aus 7 klinischen und 3 immunologischen Domänen eine Klassifikation als SLE erlaubt. Sowohl im Hinblick auf die Sensitivität als auch Spezifität zeigen sich laut Alexander deutliche Vorteile gegenüber den ACR- und SLICC-Kriterien.

In Sachen Therapie stützen neue Daten den Stellenwert des BLyS-Inhibitors Belimumab: Für diesen wurde gegenüber einer kanadischen Kohorte mit alleiniger Standardtherapie ein über 8 Jahre hinweg niedrigeres Risiko für Organschäden (Damage) nachgewiesen mit einer 61 % geringeren jährlichen Wahrscheinlichkeit eines Anstiegs im SDI-Score (Abb. 2). Nach der Vielzahl gescheiterter Phase-III-Studien in den letzten Jahren überraschte kurz vor dem Start des DGRh-Kongresses, dass der Anti-Interferon (IFN)-α-Antikörper Anifrolumab (300 mg alle 4 Wochen s.c.) in der TULIP-2-Studie den primären Endpunkt, ein BICLA-Ansprechen in Woche 52, signifikant erreicht hat. Gut ein Jahr zuvor war das Scheitern der ersten Phase-III-Studie TULIP-1, hier mit dem SRI-4 in Woche 52 als primärem Endpunkt, gemeldet worden. Wie die Zulassungsbehörden mit den je nach Endpunkt diskrepanten Ergebnissen umgehen werden, bleibt abzuwarten, zumal aus beiden Studien noch keine detaillierten Daten bekannt sind.

Abzuwarten bleiben auch die zukünftigen Daten weiterer Phase-III-Studien. Dies sind die bereits abgeschlossene AURORA-Studie zu dem Calcineurin-Inhibitor Voclosporin bei Lupus nephritis – erste Ergebnisse dürften auf dem ACR-Kongress vorgestellt werden, sowie die jeweils noch laufenden Studien BRAVE zum JAK-1/2-Inhibitor Baricitinib, LOTUS zum IL-12/23-Inhibitor Ustekinumab und BLISS-BELIEVE zu einer sequenziellen Kombination aus Rituximab und Belimumab. Vielversprechend für die Zukunft sind laut Alexander BTK- und ICOS-L-Inhibitoren, niedrig dosiertes IL-2 sowie neue Anti-CD-19 und -20-Antikörper.


pSS: Aktuelle Erkenntnisse aus Studien

Im Anschluss berichtete Prof. Dr. Torsten Witte, Hannover, über neue Erkenntnisse zum pSS. Keinerlei Novitäten gibt es im Hinblick auf die Sicca-Symptomatik, wo nach wie vor Pilocarpin Therapie der ersten Wahl ist, belastbare Daten aus klinischen Studien gibt es ansonsten nur zu Kortison- und Ciclosporin-Augentropfen. Auch wenn die Studienlage zu HCQ uneinheitlich ist, hält Witte das Antimalariamittel durchaus für eine gute Option, solange die Speichdrüsenfunktion noch erhalten ist. Auch das Sjögren-Syndrom zeichnet sich durch eine große Heterogenität aus, neue Anhaltspunkte für spezielle Cluster und damit Therapien dürfte künftig das große PRECISEADS-Projekt liefern. Auf dem EULAR-Kongress wurde ein erster Ausblick auf die neuen europäischen Empfehlungen zum pSS gewährt, die aber noch nicht veröffentlicht sind. Als Parameter der Krankheitsaktivität aus Arzt- und Patientensicht werden der ESSDAI- und ESSPRI-Score bestätigt.

Im Falle systemischer, organspezifischer Symptome wird der sequenzielle oder kombinierte Einsatz von GK, csDMARDs und/oder bDMARDs empfohlen. Zu berücksichtigen ist dabei auch die Rolle von SSA (Ro60)-Antikörpern, die durch eine Therapie mit RNAse abgebaut werden können: So führte in einer klinischen Phase-II-Studie zum pSS die RNAse RSLV-32 bei SSA+-Patienten und IFN-Signatur zu einer drastischen Reduktion von Fatigue. In puncto bDMARDs gibt es eine Reihe von Enttäuschungen zu verzeichnen. So wurde in einer auf dem EULAR-Kongress in Madrid präsentierten Phase-III-Studie zu Abatacept der Nachweis einer Reduktion von ESSDAI und ESSPRI klar verpasst. Ebenso wenig von Erfolg gekrönt war eine aktuell publizierte Studie zu dem BAFF-Rezeptor-Inhibitor Ianalumab – auch hier war laut Witte keine Verbesserung im ESSDAI- oder ESSPRI-Score erkennbar. Die Zukunft scheint auch hier in der Kombination verschiedener Wirkmechanismen zu liegen. So wies eine randomisierte, placebokontrollierte Studie zur Kombination aus Leflunomid und HCQ eine signifikante Verbesserung von ESSDAI (Abb. 3) und Speichelfluss, aber auch ESSPRI mit den Domänen Schmerz und Fatigue sowie im globalen Arzt- bzw. Patientenurteil nach.


SSc: Nintedanib vor Zulassung bei Patienten mit ILD

Bei SSc-Patienten kommt es auf eine frühe Überweisung, Diagnostik und Behandlung an, betonte Prof. Dr. Gabriele Riemekasten, Lübeck, unter Verweis auf Daten des EUSTAR-Registers. Frühe und intensive Therapien unter Verwendung von Kombinationen sind nach ihren Worten der Schlüssel, um Spätschäden zu vermeiden. Immunsuppressive Therapien sind nicht immer erforderlich, Voraussetzungen für deren Einsatz sind ein progressives, entzündliches Krankheitsbild mit z. B. Arthritis, Myositis oder inflammatorischer Fibrose. Ist das Kind bereits in den Brunnen gefallen, steht mit der autologen Stammzelltransplantation (ASCT) eine erfolgversprechende letzte Option zur Verfügung, die gegenüber CYC langfristig Vorteile aufweist, aber auch mit vielen Komplikationen verbunden ist und daher nur für sorgfältig ausgewählte Patienten in Frage kommt. In Bezug auf CYC selbst bleibt das Problem, dass das Ansprechen darauf nicht vorhersehbar ist.

Bei SSc-ILD zeigte eine aktuell auf dem EULAR vorgestellte offene Studie zum Vergleich von CYC und Rituximab (RTX) eine vergleichbare Wirksamkeit mit besseren Effekten von RTX auf die kardiale Funktion und von CYC auf die ILD. In einer allerdings kleinen Studie war bei refraktärer SSc eine gute Effektivität der Kombination aus RTX und MMF erkennbar, führte Riemekasten weiter aus. Eine formal negative Phase-III-Studie wurde – wieder auf dem EULAR-Kongress – zu Abatacept bei früher diffuser SSc vorgestellt, jedoch gab es Hinweise auf eine gewisse Effektivität vor allem bei Patienten mit entzündlicher Gensignatur. Eine formal negative Phase-III-Studie gibt es auch zum IL-6-Rezeptorinhibitor Tocilizumab zu vermelden. Der primäre Endpunkt einer Verbesserung der Hautfibrose im mRSS wurde wie in Phase-II verpasst, jedoch zeigte sich ein vollständiger Erhalt der Lungenfunktion mit signifikanten Vorteilen versus Placebo in der ΔFVC in Woche 40. Besonders ausgeprägt war diese Differenz bei Patienten mit SSc-ILD. Eine weitere Studie mit der Lungenfunktion als primärem Endpunkt bei SSc-ILD-Patienten wäre sicher wünschenswert. Das große Highlight in puncto SSc-ILD war derweil die Phase-III-Studie SENSCIS mit 566 SSc-ILD-Patienten: Hierin bewirkte der antifibrotisch wirksame, bei idiopathischer Lungenfibrose seit Jahren mit Erfolg eingesetzte Tyrosinkinase-Inhibitor Nintedanib versus Placebo nach 52 Wochen eine signifikante Reduktion der Abnahme der Lungenfunktion (ΔFVC -41 ml/Jahr). Die höchste Wirksamkeit wurde in Kombination mit dem bei knapp 50 % der Teilnehmer gegebenen MMF erreicht, bei dann allerdings geringerer Therapiedifferenz versus Placebo (Abb. 4). Von einer Zulassung bei SSc-ILD ist auszugehen, in den USA ist diese bereits erfolgt. 

Von Interesse war zudem die Phase-II-Studie RISE bei Patienten mit früher diffuser SSc zu Riociguat: Eine Post-hoc-Analyse ergab, dass der sGC-Stimulator die Entwicklung digitaler Ulzera (DU) und bei SSc-ILD deren Progress verringerte, jedoch keinen Effekt auf die Abheilung von DU zeigte. Eine gute Wirksamkeit auf die DU-Heilung konnte hingegen mit einer Transplantation von Fettstammzellen über eine Injektion von 0,5-1 ml der mittleren Fraktion des Stammzellen enthaltenden adipösen Gewebes erreicht werden, zugleich kam es zu einer Verbesserung von Schmerzen und Kapillardichte der betroffenen Fingerkuppen. Ein letzter Punkt: Bei SSc-assoziierten GI-Beschwerden sollten PPI aufgrund des Risikos für Kalzinosen nicht standardmäßig eingesetzt werden, so abschließend Riemekasten.                      

Quelle: WIN-Session „Therapiefortschritte bei Kollagenosen“, DGRh-Kongress, Dresden, 6. September 2019