RHEUMATOIDE ARTHRITIS

SELECT-CHOICE: Upadacitinib versus Abatacept

Abb.: Vorteile für Upadacitinib versus Abatacept (jeweils plus MTX) nach bDMARD-Versagen im Erreichen einer Remission in Woche 24 (1)

Abb.: Vorteile für Upadacitinib versus Abatacept (jeweils plus MTX) nach bDMARD-Versagen im Erreichen einer Remission in Woche 24 (1)

Bei der rheumatoiden Arthritis (RA) ist die Januskinase (JAK)-Inhibition weiter auf dem Vormarsch. Den nächsten Beleg hierfür liefert die von Andrea Rubbert-Roth, St. Gallen (Schweiz), und Kollegen hochrangig publizierte randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Phase-III-Studie SELECT-CHOICE. In der Situation nach dem Versagen auf mindestens ein vorheriges bDMARD erwies sich der reversible, selektive JAK-1-Inhibitor Upadacitinib gegenüber Abatacept als signifikant überlegen, jedoch war der T-Zell-Costimulationsmodulator dafür mit weniger Nebenwirkungen verbunden. Nach SELECT-COMPARE war dies somit dennoch die zweite Phase-III-Studie mit einem Überlegenheitsnachweis von Upadacitinib gegenüber einem bDMARD. 

In der SELECT-CHOICE-Studie, dem ersten Phase-III Head-to-head-Vergleich bei der RA zwischen einem tsDMARD und bDMARD nach Biologika-Versagen, waren 612 Patienten mit einer mäßigen bis schweren aktiven RA (SJC/TJC je ≥6, hsCRP ≥3 mg/l) und unzureichendem Ansprechen (nach ≥3 Monaten) auf oder Intoleranz von ≥1 bDMARD auf der Basis einer (für ≥4 Wochen) stabilen csDMARD-Hintergrundtherapie für 24 Wochen im Verhältnis 1:1 auf i.v. Abatacept (an Tag 1, zu Woche 2, 4, 8, 12, 16 und 20; <60 kg: 500 mg; 60-100 kg: 750 mg; >100 kg: 1.000 mg) oder Upadacitinib 15 mg/Tag randomisiert worden. 82 % der Teilnehmer waren Frauen, das mittlere Alter betrug 55 Jahre, die Krankheitsdauer 12 Jahre, der SJC/TJC zu Beginn betrug 14 bzw. 24, der DAS28-CRP 5,8. Zwei Drittel der Patienten hatten zuvor ein, 22 % zwei und 10 % sogar ≥3 bDMARDs erhalten. Primärer Endpunkt der Studie war der ΔDAS28-CRP von Baseline bis Woche 12 (auf Nicht-Unterlegenheit geprüft), sekundär wurde dieser sowie eine DAS28-CRP-Remission <2,6 in Woche 12 auch auf Überlegenheit von Upadacitinib getestet.

Upadacitinib besser wirksam, Abatacept sicherer

Upadacitinib erwies sich im primären Endpunkt Abatacept signifikant überlegen (-2,52 vs. -2,00, Δ-0,52 im DAS28-CRP, 95% KI -0,69 bis -0,35; p<0,001 sowohl für Nicht-Unterlegenheit als auch für Überlegenheit im sekundären Endpunkt), selbiges galt auch für das Erreichen einer DAS28-CRP-Remission <2,6 in Woche 12 (30,0 vs. 13,3 %, Δ16,8 %, 95% KI 10,4-23,2 %; p<0,001 für Überlegenheit). Der Unterschied war maßgeblich getrieben von der stärkeren CRP-Reduktion, die Differenzen in anderen DAS28-Komponenten waren gering. 

Jedoch schnitt Upadacitinib auch beim Anlegen von strengeren Remissionskriterien (CDAI ≤2,8: 8 vs. 3 %; SDAI ≤3,3: 9 vs. 3 %, Boolean: 6 vs. 2 %) in Woche 12 signifikant besser, in Woche 24 hatten 48 vs. 31 % (DAS28-CRP), 21 vs. 14 (CDAI), 21 vs. 12 % (SDAI) und 14 vs. 10 % (Boolean) eine Remission erreicht, wobei eine statistische Signifikanz nur für die Boolean-Remission verfehlt wurde (Abb.). Im ACR20/50/70-Ansprechen in Woche 12 (75,6 vs. 66,3, 46,2 vs. 34,3 und 21,5 vs. 13,6 %; je p<0,05) und Woche 24 (78,9 vs. 73,8, 59,4 vs. 49,5 und 37,3 vs. 26,5 %; je p<0,05) zeigten sich ebenfalls signifikante Vorteile. Angesichts des stark vorbehandelten Kollektivs mit hoher Krankheitsaktivität sind die mit Upadacitinib erreichten Verbesserungen beachtlich. Das Sicherheitsprofil von Upadacitinib entsprach dem früherer Studien, jedoch kam es gegenüber dem bekannt gut verträglichen Abatacept etwas häufiger zu unerwünschten Ereignissen (UE: 69,0 vs. 61,2 %), schweren UE (3,3 vs. 1,6 %) und vorzeitigen Studienabbrüchen (4,6 vs. 2,9 %). So kam es unter Upadacitinib zu einem Todesfall, einem nicht-tödlichen Schlaganfall und zwei venösen Thromboembolien. (1) 

Als Fazit bleibt somit, dass Upadacitinib als erster und bislang einziger JAK-Inhibitor sowohl nach Methotrexat- (vs. Adalimumab) als auch bDMARD-Versagen (vs. Abatacept) in puncto Remission eine signifikante Überlegenheit gegenüber einem bDMARD nachweisen konnte. Jedoch gibt es unter Sicherheitsaspekten durchaus auch gute Argumente für Abatacept, betonen in einem begleitenden Editorial Guro L. Goll und Tore K. Kvien, Oslo (Norwegen) – die Therapiewahl sollte daher letztlich stets an einer individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung festgemacht werden. (2)              

Quellen:
1   N Engl J Med 2020; 383(16): 1511-1521
2   N Engl J Med 2020; 383(16): 1588-1589