ENTZÜNDLICH-RHEUMATISCHE ERKRANKUNGEN

Schatten über der JAK-Inhibition – oder ist es nur ein Einzelfall?

Am 27. Januar schreckte eine Pressemeldung zu ORAL Surveillance, einer von der FDA für den Januskinase-Inhibitor (JAKi) Tofacitinib geforderten Post-Marketing-Studie die Rheumatologenwelt doch ein wenig auf. Nachdem schon frühere Daten dieser Studie Warnhinweise in Bezug auf venöse Thromboembolien (VTE) und Altersrestriktionen zur Folge hatten, zeigte sich jetzt gegenüber TNFα-Inhibitoren (TNFi) ein signifikant höheres Risiko für Malignitäten und ein Trend für mehr schwere kardiovaskuläre Ereignisse (MACE). Welche Konsequenzen dies hat und ob es sich um einen Klasseneffekt handelt, ist aber noch unklar.

Primäres Ziel der randomisierten Open-label-Studie war die Untersuchung der Sicherheit von Tofacitinib 2x 5 bzw. 10 mg/Tag im Vergleich zu TNFi (Adalimumab oder Etanercept) bei 4.362 eingeschlossenen Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) in einem Alter ≥50 Jahre und ≥1 zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor. Ko-primäre Endpunkte der ORAL Surveillance-Studie waren der Nachweis einer Nicht-Unterlegenheit von Tofacitinib versus TNFi sowohl in Bezug auf MACE als auch Malignitäten (außer nicht-melanozytärer Hautkrebs, NMSC). Nach einem Signal für ein erhöhtes Risiko für Lungenembolien und Mortalität mit der höheren Dosierung wechselten diese Patienten Anfang 2019 auf 2x 5 mg.

Erhöhtes Risiko für Malignitäten

Die primäre Analyse umfasste 135 Teilnehmer mit MACE und 164 mit Malignitäten (außer NMSC). Im Ergebnis wurden für die ko-primären Endpunkte die prä-spezifizierten Kriterien für eine Nicht-Unterlegenheit für die kombinierten Tofacitinib-Dosierungen im primären Vergleich nicht erfüllt, im sekundären Vergleich war kein Unterschied für die primären Endpunkt zwischen beiden Dosierungen erkennbar. Häufigste MACE unter Tofacitinib waren Myokardinfarkte, häufigste Malignität Lungenkrebs. In allen Therapiearmen war das Risiko bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für MACE und Tumoren (hohes Alter, Rauchen) erhöht.

Nun zu den Ergebnissen im Einzelnen: In Bezug auf Malignitäten war gegenüber TNFi die Rate unter Tofacitinib (kombiniert 2x 5 und 10 mg) signifikant erhöht (1,13 vs. 0,77 pro 100 Personenjahre, PJ, mit entsprechender Exposition; Hazard ratio, HR 1,48, 95% KI 1,04-2,09). Im Hinblick auf MACE zeigten sich numerisch höhere Raten unter dem JAKi (0,98 vs. 0,73/100 PJ; HR 1,33, 95% KI 0,91-1,94). Die Inzidenzrate (IR) für MACE war unter der 2x 10 vs. 5 mg-Dosierung etwas höher (1,05 vs. 0,91/100 PJ), für Malignitäten war keine entsprechende Differenz feststellbar (je 1,13/100 PJ).

Schon die früheren Zwischenanalysen der bereits im Jahr 2014 begonnenen ORAL Surveillance-Studie, die (insbesondere unter der höheren Dosierung, in höherem Alter und bei VTE in der Anamnese oder bekannten Risikofaktoren hierfür) auf ein erhöhtes Thrombose- und Sterberisiko hinwiesen, hatten zu mehreren Warnhinweisen und Einschränkungsempfehlungen geführt. Gegenwärtig sind nur die Analysen der ko-primären Endpunkte zu MACE und Malignitäten abgeschlossen, andere Sicherheitsendpunkte wie Lungenembolien oder die Mortalität können noch nicht final bewertet werden. Dennoch dürfte der Druck auf die Zulassungsbehörden FDA und EMA steigen, vor allem falls die noch ausstehenden Analysen zu besagten Endpunkten ebenfalls ungünstig ausfallen (selbst wenn in mehreren Langzeit-Patientenregistern die Daten auch andere Schlüsse zulassen).

Auch für die anderen in Europa zugelassenen JAKi Baricitinib, Upadacitinib und Filgotinib gibt es Warnhinweise etwa zu Malignitäten und Thromboembolien. Im Fall von Baricitinib wurde gleichfalls eine Post-Marketing-Sicherheitsstudie veranlasst, mit deren Ergebnissen für die primären Endpunkte aber wohl erst 2025 zu rechnen ist. Nicht gilt dies für Upadacitinib und Filgotinib (dessen Zulassungsantrag in den USA zurückgezogen wurde). Angesichts der Unterschiede zwischen den verfügbaren JAKi kann derzeit nur spekuliert werden, ob hier ein Klasseneffekt zu befürchten ist. Schon das primär an JAK-1/2 ansetzende Baricitinib ist vom unspezifischeren JAKi Tofacitinib abzugrenzen, noch mehr dürfte das für die präferenziell an JAK-1 ansetzenden Substanzen Upadacitinib und Filgotinib gelten.

Quelle: Pressemitteilung Pfizer Inc., 27. Januar 2021