RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Potenzielle neue Therapieoptionen: Ein Blick auf Phase-II-Studien 

Bei der Therapie der rheumatoiden Arthritis (RA) gibt es einen immer stärkeren Trend in Richtung der Januskinase (JAK)-Inhibition, während die Zulassung neuer Zytokin-Inhibitoren zumindest bei RA eher unwahrscheinlich erscheint. So ist es auch um die Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktoren (GM-CSF)-Inhibitoren wie etwa Mavriliumab zumindest im Hinblick auf die RA eher ruhig geworden. Noch weiter im Rennen ist der Anti-GM-CSF-Antikörper Otilimab, zu dem jetzt zwei kontrollierte Phase-II-Studien mit aber eher gemischten Ergebnissen publiziert wurden – im Sommer 2019 sind dennoch mehrere Phase-III-Studien angelaufen. Kurz eingegangen sei auch noch auf Phase-II-Daten zu dem Anti-Fraktalkin-Antikörper E6011, die auch nur bedingt zuversichtlich stimmen.

Zunächst zu einer von Paul P. Tak, Amsterdam (Niederlande), und Kollegen publizierten internationalen, randomisierten, placebokontrollierten Phase-IIb-Dosisfindungsstudie zu Otilimab, die an 64 Zentren in 14 Ländern durchgeführt wurde. Zwischen Juli 2015 und Dezember 2017 wurden hierin insgesamt 222 RA-Patienten ≥18 Jahre auf einer stabilen Methotrexat (MTX)-Therapie, die zuvor nach ≥12 Wochen darauf nicht ausreichend angesprochen hatten, im Verhältnis 1:1:1:1:1:1 (je n=37) auf s.c. Placebo oder Otilimab 22,5 mg, 45 mg, 90 mg, 135 mg oder 180 mg (plus MTX) 1x wöchentlich für 5 Wochen und danach alle 2 Wochen bis Woche 50 randomisiert wurden. Primärer Endpunkt war das Erreichen einer DAS28-CRP-Remission <2,6 in Woche 24. Patienten, die nicht auf 180 mg Otilimab waren und in Woche 12 kein gutes/moderates EULAR-Ansprechen oder einen DAS28-CRP >3,2 in Woche 24 aufwiesen, wechselten in Woche 12 (49 %) bzw. Woche 24 (69 %) auf 180 mg Otilimab (als Escape-Therapie) und wurden entsprechend als Non-Responder eingestuft.

Gemischte Ergebnisse für GM-CSF-Inhibitor Otilimab

In der Intention-to-treat-Analyse erreichten in Woche 24 unter Otilimab 22,5-180 mg 5, 16, 19, 14 und 14 % vs. 3 % (Placebo) eine DAS28-CRP-Remission, womit auf den ersten Blick die größte Differenz unter der 90 mg-Dosis gegeben war (16,2 %; Odds ratio, OR 8,39, 95% KI 0,98-72,14; p=0,053). Formal wurde der primäre Endpunkt damit verfehlt, wobei dieser – etwas fernab der Realität – auf den Nachweis einer Differenz von 30 % 
gepowert war. Dass die höchste Wirksamkeit unter 90 mg Otilimab gesehen wurde, dürfte ein Zufallsbefund sein (viele Patienten in dieser Gruppe wechselten in Woche 12 bzw. 24 auf die 180 mg-Dosierung). 

Ein ACR20/50/70-Ansprechen erreichten in Woche 24 bis zu 51, 30 und 19 % der Teilnehmer unter Otilimab. Eine Dosis-Wirkungs-Beziehung von Otilimab war gegeben. Unerwünschte Ereignisse vor und nach dem Escape wurden bei 51-65 vs. 49 % (Placebo) bzw. 40-61 vs. 67 % (Placebo) dokumentiert, ohne relevante Differenz zwischen den Otilimab-Dosierungen. Am häufigsten kam es vor und nach dem Escape zu Nasopharyngitis (8–24 und 4-10 % vs. 3 und 21 %). Es gab keine Todesfälle und pulmonalen Ereignisse, schwere Infektionen waren selten. Auffällig waren drei Frakturen, die künftig ebenso zu beachten sind wie Herpes zoster. 

Trotz verpasstem primären Endpunkt und eher mäßiger Effektivität (DAS28, ACR) zeigten sich signifikante Verbesserungen in puncto Schmerz und körperlicher Funktion, die nach Ansicht der Studienautoren eine weitere Evaluation rechtfertigen. (1) Seit 2019 wird der GM-CSF-Inhibitor bei RA im Phase-III-Programm ContRAst in Dosierungen von 90 und 150 mg über 52 Wochen geprüft, das auch direkte Vergleiche mit Tofacitinib und Sarilumab beinhaltet. 

Nur kurz beleuchtet sei eine parallel von Mark C. Genovese, Palo Alto (USA), und Kollegen veröffentlichte randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-IIa Proof-of-concept-Studie mit identischen Einschlusskriterien zur 180 mg-Dosierung von Otilimab, in die 39 RA-Patienten (28 vs. 11 unter Placebo) eingeschlossen wurden und in der molekulare und zelluläre Biomarker des GM-CSF-Signalwegs sowie mittels MRT erfasste Effekte auf Synovitis, Erosionen, Osteitis und Knorpelverlust im Vordergrund standen. Das einzige wirklich greifbare Ergebnis nach 10 Wochen (neben positiven Trends in puncto Schmerz, Synovitis und Osteitis) war eine gegenüber Placebo verringerte Chemokin (C-C Motiv) Ligand (CCL)17-Serumkonzentration, die künftig womöglich als Marker für ein gutes Ansprechen auf Otilimab fungieren könnte. (2) 

Fraktalkin-Inhibition als neues Wirkprinzip

Um auf der Chemokin-Ebene zu bleiben: Japanische Rheumatologen um Yoshiya Tanaka, Kitakyushu, stellten die Daten einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II-Studie zu E6011, einem humanisierten IgG2 monoklonalen Antikörper gegen humanes Fraktalkin (FKN), vor. 

Eingeschlossen wurden hierin 190 RA-Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf MTX, die im Verhältnis 2:1:2:2 auf s.c. Placebo oder E6011 100 mg, 200 mg oder 400/200 mg (in Woche 0, 1 und 2, dann alle 2 Wochen) randomisiert wurden. Primärer Endpunkt was das ACR20-Ansprechen in Woche 12, diesen erreichten 37,0 % (Placebo) bzw. 39,3, 48,1 und 46,3 % in aufsteigender E6011-Dosierung. Eine statistische Signifikanz wurde verfehlt. Im sekundären Endpunkt (ACR20-Ansprechen in Woche 24: 35,2, 39,3, 53,7 bzw. 57,4 %) zeigte sich dann ein signifikanter Vorteil für die 200 mg- und 400/200 mg-Dosierungen. Eine Post-hoc-Subgruppenanalyse ergab, dass Patienten mit mehr CD16+-Monozyten zu Baseline in Woche 24 ein höheres ACR20-Ansprechen auf E6011 aufwiesen (30,0 % unter Placebo, 46,7 % mit 100 mg, 57,7 % mit 200 mg und 69,6 % mit der 400/200 mg-Dosierung). Auch wenn die Verträglichkeit gut war und der Nachweis eines erfolgreichen Eingriffs in die FKN‐CX3CR1-Interaktion erbracht wurde, kann bestenfalls von einer moderaten Effektivität gesprochen werden (3) – ob diese Ergebnisse eine weitere Evaluation rechtfertigen, bleibt abzuwarten.                                                            

Quellen:
1   Lancet Rheumatol 2020; 2(11): e677-e688
2   Lancet Rheumatol 2020; 2(11): e666-e676
3   Arthritis Rheumatol 2020; doi: 10.1002/art.41555