ANCA-ASSOZIIERTE VASKULITIDEN

Neue Erkenntnisse aus 2019 im Überblick

Abb.: PEXIVAS-Studie: Kein langfristiger Vorteil einer zusätzlichen Plasmapherese

Abb.: PEXIVAS-Studie: Kein langfristiger Vorteil einer zusätzlichen Plasmapherese

Im Falle der ANCA-assoziierten Vaskulitiden (AAV) standen einerseits neue Daten aus der Grundlagenforschung, welche die zukünftige Klassifikation von AAV beeinflussen dürften, sowie andererseits Ergebnisse aus den klinischen Studien PEXIVAS, SCOUT und MYCYC im Fokus des Interesses, berichtete Prof. Dr. Bernhard Hellmich, Tübingen.

Innerhalb der ANCA-Vaskulitiden gibt es bekanntlich genetische Unterschiede zwischen MPO- und PR3-AAV. Als erste wichtige Neuerung nannte Hellmich nun den Befund, dass es sich nach den Ergebnissen einer Genom-weiten Assoziationsstudie auch bei MPO-ANCA-positiver und ANCA-negativer Eosinophiler Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA) um zwei genetisch und klinisch unterschiedliche Syndrome handelt. So ist etwa bei MPO-ANCA EGPA häufiger mit Glomerulonephritis und Polyneuropathien zu rechnen, auch künftige Therapieversuche sollten diese Differenzen im Blick haben.


Ergebnisse aus PEXIVAS, SCOUT und MYCYC

Bei der Remissionsinduktion steht man bei AAV vor allem vor zwei Problemen, dem mit hohen Glukokortikoid (GK)-Dosen einhergehenden Infektionsrisiko, und der Gefahr früher Organschäden etwa bei einer rasch progredienten Glomerulonephritis (RPGN). In letzterem Fall, mit einem Serum-Kreatinin >5,7 mg/l als Cut-off-Wert, oder bei schwerer alveolärer Hämorrhagie, gibt es seitens der DGRh und EULAR in den Leitlinien eine in Ermangelung ausreichender Evidenz schwache Empfehlung für einen Plasmaaustausch.

Letzteres dürfte sich durch die Ergebnisse der mit 702 AAV-Patienten (GPA/MPA) großen PEXIVAS-Studie nun erledigt haben. Zusätzlich zu einer Standardinduktionstherapie mit Cyclophosphamid (CYC) oder Rituximab brachte eine Plasmapherese (7x binnen 14 Tagen) nach 6 Jahren keinen Vorteil beim primären kombinierten Endpunkt aus Tod und Nierenversagen (36 vs. 41 %; p=0,27). Positiv war aber, dass das zweite Studienziel erreicht wurde: Eine raschere Reduktion der GK-Dosis (auf 10 statt 20 mg in Woche 11) wirkte sich gegenüber der GK-Standardreduktion nicht negativ auf den primären Endpunkt in Jahr 6 aus (42 vs. 35 %), reduzierte aber das Infektionsrisiko. Auch ein noch rascheres Ausschleichen des GK (binnen 8 Wochen) erwies sich (mit Rituximab zur Induktion) in der SCOUT-Studie als praktikabel mit einer Remissionsrate von 70 % in Monat 6, was – bei allerdings weniger Nebenwirkungen – im indirekten Vergleich den Ergebnissen der RAVE-Studie entspricht. Jedoch kam es häufiger zu Rezidiven, bei Patienten mit schweren AAV-Manifestationen ist diese Strategie der raschen GK-Reduktion laut Hellmich daher nicht geeignet.

Bei nicht akut organ- oder lebensbedrohlicher AAV spricht sich die deutsche Leitlinie für den Einsatz von Methotrexat (MTX; 0,3 mg/kg KG wöchentlich, max. 25 mg plus GK) anstelle von CYC oder Rituximab (RTX) in der Induktionstherapie aus, Mycophenolat Mofetil (MMF) wird nur in der Zweitlinie empfohlen. In der MYCYC-Studie wurden in dieser Situation nun bei 140 Patienten CYC (15 mg/kg alle 2-3 Wochen) und MMF (2-3 g/Tag) in der Remissionsinduktion (jeweils plus GK) verglichen, zur Remissionserhaltung wurde Azathioprin gegeben. Nach 6 Monaten zeigte sich MMF im primären Endpunkt Remission CYC nicht unterlegen (67 vs. 61 %) ohne Unterschiede bei der GK-Dosis oder in Subgruppen. Jedoch kam es in der Folge zu signifikant mehr Rezidiven unter MMF (36,5 vs. 20,0 %). Getrieben wurde dies jedoch alleine durch die PR3-ANCA-Patienten, bei solchen mit MPO-ANCA gab es diesbezüglich ebenso keinen Unterschied wie im Hinblick auf die Sicherheit, führte Hellmich weiter aus. Bei MPO-ANCA-Patienten könnte MMF somit eine zusätzliche Alternative darstellen.


Was es sonst noch Interessantes gab

Wenig Neues gibt es zur Remissionserhaltung bei AAV: Hier wurde laut Hellmich in einer randomisierten, placebokontrollierten Studie mit 105 Patienten (GPA/MPA) untersucht, ob nach einer Induktion mit CYC oder Rituximab der BLyS-Inhibitor Belimumab (10 mg/kg i.v. in Woche 0, 2 und 4, dann alle 4 Wochen) als sich anschließende Anti-B-Zell-Therapie zusätzlich zu Azathioprin (2 mg/kg) und niedrig-dosierten GK das Rezidivrisiko zu senken vermag. Dies war gegenüber der Standardtherapie letztlich nicht der Fall (n=19 vs. 21), obwohl sich als interessanter Nebenbefund herausstellte, dass es nach vorheriger RTX-Induktion zu keinem einzigen Vaskulitis-Rezidiv unter Belimumab kam. Abschließend berichtete Hellmich über den AAV-PRO. Dabei handelt es sich um das erste validierte Patient Reported Outcome (PRO)-Instrument speziell für AAV-Patienten, in dem 29 Items aus den Domänen organspezifische Symptome, systemische Symptome, Nebenwirkungen der Therapie, soziale und emotionaler Einfluss, Zukunftsängste und körperliche Funktion erfasst werden.


Behçet-Syndrom und Polyarteriitis nodosa

In der ersten von zwei Vaskulitis-Sitzungen wurde auch noch auf zwei seltene vaskulitische Krankheitsentitäten eingegangen. Zunächst äußerte sich Prof. Dr. Ina Kötter, Hamburg, zum Behçet-Syndrom, zu dem in 2018 neue EULAR-Empfehlungen veröffentlicht wurden, die einen näheren Blick lohnen. Jenseits der darin für die verschiedenen Manifestationen gelisteten Therapieoptionen könnten künftig – überwiegend auf Basis von Fallserien – IL-1- und IL-6-Inhibitoren eine größere Rolle spielen. Gleiches gilt im Falle des IL-12/23-Inhibitor Ustekinumab bei oralen Ulzerationen. Bereits weiter ist hier der PDE-4-Inhibitor Apremilast, wo in Bälde mit der Publikation der Phase-III-Studie RELIEF und auch der Zulassung zur Therapie oraler Ulzera beim Behçet-Syndrom zu rechnen ist. Therapeutisch eher wenig Neues gibt es zur Polyarteriitis nodosa (PAN) zu berichten, über die Prof. Dr. Alfred Mahr, Paris (Frankreich), referierte. Die bei ähnlichen Indikationen wie AAV, Riesenzell-Arteriitis (RZA) und EGPA erfolgreich eingesetzten Biologika, also B-Zell depletierende Therapien (Rituximab), IL-6- (Tocilizumab) oder IL-5-Inhibitoren (Mepolizumab), wurden in Fallserien mit teils guten Ergebnissen erprobt – belastbare Daten aus klinischen Studien fehlen aber nach wie vor.   

Quelle: Symposium „WIN Vaskulitiden“, DGRh-Kongress, Dresden, 6. September 2019