RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Mehrere Strategiestudien geben Einblicke in optimiertes Therapiemanagement

Abb.: SEAM-RA-Studie: Remissionserhaltung gemäß SDAI nach 48 Wochen unter Etanercept-Monotherapie, MTX-Monotherapie oder beibehaltener Etanercept/MTX-Kombination (3)

Abb.: SEAM-RA-Studie: Remissionserhaltung gemäß SDAI nach 48 Wochen unter Etanercept-Monotherapie, MTX-Monotherapie oder beibehaltener Etanercept/MTX-Kombination (3)

Auf dem ACR Convergence 2020 mit gut 16.000 Online-Teilnehmern aus 111 Ländern stand natürlich auch das Therapiemanagement bei der rheumatoiden Arthritis (RA) wieder im Fokus. Ein Thema war die Frage, ob bei Arthralgie-Patienten ohne klinische Arthritis, aber mit subklinischer Synovitis bereits eine csDMARD-Therapie eingeleitet werden sollte. Die Antwort einer niederländischen Studie darauf lautet eher Nein. Wieder stärker ins Bewusstsein gerät die Bedeutung eines frühen Therapieansprechens, das prädiktiv für eine spätere DMARD-freie Remission zu sein scheint – dies aber offenbar nur bei ACPA-negativen RA-Patienten. Interessant waren zudem die Daten der SEAM-RA-Studie, die zwei Strategien einer Therapiedeeskalation nach erreichter Remission unter einer Kombinationstherapie aus Methotrexat (MTX) und einem bDMARD miteinander verglich. Der Abbau von MTX scheint hier mit einem geringeren Risiko für einen Remissionsverlust verbunden zu sein. Für einen gehörigen Knalleffekt sorgte schließlich die Präsentation des Entwurfs der neuen ACR-Leitlinie zur RA.

Gemäß den europäischen Leitlinien ist das Vorliegen einer klinischen Arthritis zwingend für die Diagnosestellung einer RA. Selbst bei fehlender klinischer Synovitis wird jedoch mitunter bereits bei Vorliegen einer suklinischen Synovitis im Ultraschall eine DMARD-Therapie ins Auge gefasst. Niederländische Rheumatologen um Cleo Rogier, Rotterdam, bemühten sich um Evidenz zum natürlich Verlauf von Arthralgien und erfassten in drei Querschnitt-Kohortenstudien mit Arthralgie-Patienten mit subklinischer Synovitis die Häufigkeit einer Nicht-Progression zu einer klinisch manifesten entzündlichen Arthritis (EA). 

Subklinische Synovitis bei Arthralgie: Wegweiser für manifeste Arthritis? 

Eine subklinische Synovitis in Händen oder Füßen von Arthralgie-Patienten wurde entweder mittels Ultraschall (zwei Kohorten; definiert als Graustufen-Score ≥2 und/oder Power-Doppler ≥1) oder MRT (eine Kohorte; definiert als Synovitis-Score ≥1, von zwei Auswertern beurteilt) erfasst. Die Patienten wurden über 12 Monate bezüglich der Entwicklung einer manifesten RA verfolgt, aus zwei der Kohorten lagen sogar 3-Jahres-Daten vor. Die Analysen wurden stratifiziert nach dem Vorliegen von ACPA-Antikörpern. Zu Studienbeginn lag in den drei Kohorten eine subklinische Synovitis bei 36, 41 (Ultraschall) und 31 % (MRT) der Teilnehmer vor. Von den ACPA-positiven Arthralgie-Patienten mit subklinischer Synovitis entwickelten nach 12 Monaten 54, 44 und 68 % keine EA. Diese Prozentsätze waren bei ACPA-negativen Arthralgie-Patienten mit 66, 85 und 89 % noch höher. Auch nach drei Jahren Follow-up war die Situation ähnlich. Das Ersetzen einer klinischen Arthritis durch subklinische Synovitis in der Bildgebung führt somit zu einer hohen „Falsch-Positiv“-Rate von 44-89 %, insbesondere bei ACPA-Negativität. Eine DMARD-Therapie bei Abwesenheit einer klinischen Arthritis könnte daher zu einer beträchtlichen Übertherapie führen, so das Resümee der Arbeitsgruppe. (1)

Frühes DAS-Ansprechen prädiktiv für anhaltende DMARD-freie Remission 

Eine anhaltende DMARD-freie Remission ist zwar selten, wird aber bei sehr früher Diagnosestellung und sofortigem Behandlungsbeginn zunehmend zu einem realistischen Therapieziel bei Patienten mit früher RA. 

Niederländische Rheumatologen um Marloes Verstappen, Leiden, fahndeten nun nach Prädiktoren hierfür, darunter auch nach dem DAS-Verlauf über die Zeit in Relation zum Erreichen einer DMARD-freien Remission. Zu diesem Zweck wurden 772 konsekutive RA-Patienten analysiert, die sofort nach der RA- Diagnose csDMARDs (überwiegend MTX mit Treat-to-target-Anpassungen) erhielten und bei denen als primärer Outcome-Parameter eine anhaltende DMARD-freie Remission (definiert als keine Synovitis für ≥12 Monate nach dem DMARD-Stopp) festegelegt wurde. Stratifiziert nach ACPA-Positivität wurde der DAS-Verlauf von Patienten mit und ohne anhaltende DMARD-freie Remission über ein Follow-up von 7 Jahren verglichen. Die Assoziation zwischen dem 4-Monats-DAS (<1,6, 1,6-2,4, 2,4-3,6, ≥3,6) und der Wahrscheinlichkeit für eine anhaltende DMARD-freie Remission (ADFR) wurde mittels logistischer Regression analysiert.

ACPA-negative Patienten, die eine ADFR erreichten, zeigten einen deutlich stärkeren DAS-Rückgang in den ersten 4 Monaten gegenüber jenen ohne ADFR (-1,73 vs. -1,07; p<0,001). Bei APCA-positiven Patienten war ein solcher Unterschied nicht erkennbar. Bei ACPA-negativer RA waren die DAS-Reduktion bis Monat 4 und der absolute DAS-Wert in Monat 4 in gleichem Maße prädiktiv für die Entwicklung einer ADFR. Deren Inzidenz bei ACPA-negativen Patienten war hoch (70,2 %) bei einem 4-Monats-DAS <1,6, aber niedrig (7,1 %) bei einem 4-Monats-DAS ≥3,6. Bei ACPA-negativer RA ist ein frühes Therapieansprechen mit starker DAS-Reduktion in den ersten 4 Monaten demnach mit einer höheren Wahrscheinlichkeit für eine spätere ADFR assoziiert, der DAS-Wert in Monat 4 könnte somit als Anhaltspunkt für die spätere Entscheidung für oder gegen das Absetzen eines DMARDs hilfreich sein. (2)

Anhaltende Remission: Zwei Strategien der Therapiedeeskalation im Fokus 

Bei RA-Patienten, die sich unter einer Kombinationstherapie aus Etanercept und MTX in Remission befinden, stellt sich die Frage nach einer möglichen Deeskalation in Richtung Monotherapie, um die langfristige Therapiesicherheit zu erhöhen. In der internationalen, randomisierten, doppelblinden, kontrollierten SEAM-RA-Studie wurde bei RA-Patienten in anhaltender, stringenter Remission von Jeffrey R. Curtis, Birmingham (USA), und Kollegen untersucht, ob sich diese bei Weglassen von Etanercept oder MTX besser aufrechterhalten lässt. 

In die Studie eingeschlossen wurden 371 RA-Patienten, die unter Etanercept 50 mg/Woche plus MTX 10-25 mg/Woche die ACR/EULAR-Remissionskriterien (SDAI ≤3,3) nach einer 24-wöchigen Open-label-Phase erfüllten. Nach 24 Wochen wurden die 253 in Remission gebliebenen Patienten (68,2 %; im Mittel 55,6 Jahre, Krankheitsdauer 10,3 Jahre, MTX-Dosis 16,3 mg, SDAI 1,3) in einer 48-wöchigen doppelblinden Phase im Verhältnis 2:2:1 auf (1) den Entzug von Etanercept (MTX mono) oder (2) von MTX (Etanercept mono) oder (3) die Fortführung der Kombination randomisiert. Patienten mit einer Krankheitsverschlechterung, definiert als SDAI >11 zu jeder Zeit oder SDAI >3,3 und ≤11 bei 2 konsekutiven Visiten in ≥2-wöchigem Abstand oder bei ≥3 separaten Visiten, erhielten die Kombination als Rescue-Therapie und wurden als Non-Responder gewertet. Primärer bzw. sekundärer Endpunkt war der Anteil von Patienten in Remission ohne Verschlechterung in Woche 48 im Etanercept mono- vs. MTX mono-Arm bzw. im Kombinations- vs. MTX mono-Arm (mit Non-Responder Imputation, NRI). 

In Woche 48 blieb die SDAI-Remission signifikant häufiger unter der Etanercept- gegenüber der MTX-Monotherapie erhalten (49,5 vs. 28,7 %; p=0,004) und häufiger unter fortgeführter Kombinationstherapie im Vergleich zu MTX mono (52,9 vs. 28,7 %; p=0,006) (Abb.). Die Zeit bis zu einer Verschlechterung war kürzer unter MTX mono im Vergleich zu sowohl Etanercept mono als auch der Kombination (je p<0,001). Bei Patienten mit erforderlicher Rescue-Therapie erreichten 71, 75 und 80 % im MTX mono-, Etanercept mono- und Kombinations-Arm wieder eine SDAI-Remission bis Woche 48. Im Ergebnis bot nach anhaltender SDAI-Remission die Etanercept- gegenüber der MTX-Monotherapie ein klar geringeres Risiko für den Verlust einer Remission und war fast gleichauf mit der Fortführung der Kombination. Da sich nach Wiederaufnahme der Kombination bei 75-80 % der Patienten wieder eine Remission einstellte, erscheint insbesondere das Absetzen von MTX vertretbar zu sein. (3) 

Erwähnenswert ist eine spanisch-US-amerikanische Pilotstudie zur transkutanen Vagusnervstimulation (VNS) bei 30 Patienten mit mäßiger bis schwerer RA. Das nicht-invasive Verfahren bot nach 12 Wochen eine moderate Effektivität (DAS28-CRP -1,4, ACR20/50/70-Ansprechen 53, 33 und 17 %) und könnte perspektivisch als Ergänzung zur Pharmakotherapie interessant sein. (4)

Ausblick auf neue ACR-Leitlinie

Zum Abschluss sei noch kurz auf den Entwurf der neuen ACR-Leitlinie zum RA-Management eingegangen – nicht in ihrer Gänze, sondern nur auf die spektakulärste Empfehlung. So wird als Initialtherapie zwar wie gehabt ein csDMARD (also in der Regel MTX) vorgeschlagen, das aber – als konditionale Empfehlung – möglichst nicht mit einem Glukokortikoid (GK) kombiniert werden soll. Auch wenn die Intention sicher anbetracht des später schweren Absetzens von GK gut ist, stellt sich schon die Frage nach der Praktikabilität in der Praxis - intensive Diskussionen sind garantiert.                                                                                                     

Quellen:
1   Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 0481
2   Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 0479
3   Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 0939
4   Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 1955