RHEUMATOIDE ARTHRITIS

JAK-Inhibitoren bleiben wohl einzige orale Option

Abb.: FINCH-1-Studie: Remissionraten in Woche 52 unter Filgotinib 100 mg oder 200 mg/Tag oder Adalimumab 40 mg alle 2 Wochen (1)

Abb.: FINCH-1-Studie: Remissionraten in Woche 52 unter Filgotinib 100 mg oder 200 mg/Tag oder Adalimumab 40 mg alle 2 Wochen (1)

In puncto bDMARDs und tsDMARDs gibt es zur rheumatoiden Arthritis (RA) vom virtuellen ACR-Kongress 2020 nicht allzu viel Neues zu vermelden. Nennenswert sind die weiterhin positiven 1-Jahres-Ergebnisse der FINCH-1-Studie zu dem seit Kurzem zugelassenen Januskinase (JAK)-1-Inhibitor Filgotinib sowie Phase-II-Daten zu einem weiteren Vertreter dieser Substanzklasse, der in China vorangetrieben wird. Hingegen dürfte sich das orale Therapieprinzip der Bruton’s Tyrosinkinase (BTK)-Inhibition bei der RA nach dem Scheitern von Evobrutinib in einer Phase-II-Studie erledigt haben. 

Erst kürzlich wurde in Europa Filgotinib als nunmehr vierter JAK-Inhibitor zugelassen. Eine Schlüsselstudie des Phase-III-Programms war die noch nicht voll publizierte, randomisierte, doppelblinde, aktiv- und placebokontrollierte FINCH-1-Studie mit 1.755 RA-Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf Methotrexat (MTX). 

Filgotinib: Positive 1-Jahres-Daten aus FINCH-1-Studie

Bernard Combe, Montpellier (Frankreich), stellte nun die 52-Wochen-Ergebnisse der Studie zu dem selektiven JAK-1-Inhibitor vor. In der Studie waren Patienten mit aktiver RA trotz MTX auf dem Boden einer stabilen MTX-Therapie im Verhältnis 3:3:2:3 auf Filgotinib 200 mg oder Filgotinib 100 mg 1x täglich, s.c. Adalimumab 40 mg alle 2 Wochen oder Placebo für bis zu Woche 52 randomisiert worden (jene auf Placebo wurden in Woche 24 auf Filgotinib 200 oder 100 mg re-randomisiert). Die Vergleiche zu Woche 52 sind nicht auf Multiplizität adjustiert, es wurden die nominalen p-Werte berichtet. 

Insgesamt 1.417 Patienten (82 % Frauen, mittlere Krankheitsdauer 7,8 Jahre, DAS28-CRP zu Baseline 5,7) erhielten ihre Studienmedikation bis Woche 52. Die gute Effektivität von Filgotinib blieb bis Woche 52 erreichten, eine DAS28-CRP-Remission <2,6 in Woche 52 hatten 54, 43 und 46 % der Patienten unter Filgotinib 200 und 100 mg bzw. Adalimumab (nominal p=0,024 für Filgotinib 200 mg vs. Adalimumab). Auch bei strengeren Remissionskriterien war mit Ausnahme des SDAI ≤3,3 jeweils ein signifikanter Vorteil der höheren 200 mg-Dosierung von Filgotinib gegenüber Adalimumab gegeben (Abb.). Ein ACR20/50/70-Ansprechen in Woche 52 wurde bei 78/62/ 44 % (Filgotinib 200 mg), 76/59/38 % (Filgotinib 100 mg) und 74/59/39 % (Adalimumab) der Patienten erreicht, ein DAS28-CRP ≤3,2 bei 66 und 59 vs. 59 %. Die Röntgenprogression war in den drei Armen minimal (mTSS 0,18 und 0,45 vs. 0,61), die körperliche Funktion gemäß HAQ-DI verbesserte sich um -0,93 und -0,85 vs. -0,85. Weder im SF-36 noch FACIT-Fatigue waren relevante Unterschiede zwischen den Therapiearmen ersichtlich. Auch über 52 Wochen hinweg zeigte sich ein vorteilhaftes Sicherheitsprofil von Filgotinib, sodass nach einem Jahr angesichts der konsistenten Wirksamkeit ein positives Fazit gezogen werden kann. (1) 

Nächster JAK-1-Inhibitor in klinischer Entwicklung

Kurz eingegangen sei auf eine chinesische randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-II-Studie zu dem JAK-1-Inhibitor SHR0302, der wohl nur für den chinesischen und ggf. asiatischen Markt entwickelt wird, aber erneut die Wirksamkeit dieses Therapieprinzips untermauert. In die von Xiaofeng Zeng, Peking (China), vorgestellte Studie waren 194 Patienten mit mäßiger bis schwerer aktiver RA (therapienaiv oder mit csDMARD-Versagen bzw. -Intoleranz) auf verschiedene SHR0302-Dosierungen oder Placebo randomisiert worden. Der primäre Endpunkt ACR20-Ansprechen in Woche 12 wurde signifikant erreicht mit SHR0302 2 mg (56,5 %; p=0,02), 4 mg (67,5 %; p<0,001) und 8 mg (77,8 %; p<0,001) versus Placebo (27,0 %). Signifikante Vorteile im Erreichen einer DAS28-CRP-Remission <2,6 in Woche 12 wurden mit der 4 mg- (25,0 %; p=0,02) und 8 mg-Dosierung (33,3 %; p=0,002) gegenüber Placebo (5,4 %) erreicht. Therapie-assoziierte unerwünschte Ereignisse waren unter SHR0302 mit 73,9 vs. 62,2 % bis Woche 12 häufiger, insbesondere galt dies für Infektionen. Es kam zu 4 Herpes zoster-Fällen und einer opportunistischen Infektion – alle unter der andererseits klar am stärksten wirksamen 8 mg-Dosierung. Weitere Studien zu diesem JAK-1-Inhibitor sind offenbar in Planung. (2) 

Enttäuschende Phase-II-Ergebnisse zu neuem BTK-Inhiitor

Nachdem zuvor schon Fenebrutinib in Phase-II nicht zu überzeugen wusste, scheiterte nun auch der hoch selektive orale BTK-Inhibitor Evobrutinib in einer von Maya Buch, Manchester (Großbritannien), vorgestellten größeren internationalen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, 12-wöchigen Phase-IIb-Studie mit 390 Patienten mit aktiver RA (≥6 Monate, SJC/TJC ≥6, hsCRP ≥5,0 mg/l), die auf MTX 7,5–25 mg/Woche für ≥16 Wochen und eine stabile Dosis für ≥8 Wochen unzureichend angesprochen hatten. Die Patienten (80 % Frauen, im Mittel 53 Jahre, Krankheitsdauer 6,9 Jahre, hsCRP 21,8 mg/l) wurden für 12 Wochen im Verhältnis 1:1:1:1 auf Evobrutinib 1x 25 mg/Tag, 1x 75 mg/Tag, 2x 50 mg/Tag oder Placebo randomisiert; NSAR und Glukokortikoide ≤10 mg/Tag waren erlaubt. 

Der primäre Endpunkt ACR20-Ansprechen in Woche 12 wurde verfehlt, wohl auch aufgrund des hohen Ansprechens im Placeboarm (49,5 %). Signifikant besser waren alle Evobrutinib-Dosierungen nominal im Erreichen eines DAS28-CRP <3,2 bzw. <2,6. Auch MRT-Untersuchungen zeigten ein unerklärlich gutes Abschneiden der Placebogruppe (große Verbesserungen von Synovitis und Osteitis, kaum Progression von Erosionen). Angesichts einer fehlenden Dosis-Wirkungs-Beziehung scheint eine Weiterentwicklung von Evobrutinib bei RA trotz relativ guter Verträglichkeit sehr fraglich. (3)                     

Quellen:
1   Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 0208
2   Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 0201
3   Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 2012