ENTZÜNDLICH-RHEUMATISCHE ERKRANKUNGEN

INBUILD-Studie: Nintedanib gut wirksam bei progredient fibrosierender ILD 

Bei verschiedenen entzündlich-rheumatischen Erkrankungen können progredient fibrosierende interstitielle Lungenerkrankungen (ILD) auftreten und sind dann mit einer sehr ungünstigen Prognose assoziiert. Kürzlich hatte bei mit systemischer Sklerose assoziierte ILD (SSc-ILD) der Tyrosinkinase-Inhibitor Nintedanib in der Phase-III SENSCIS-Studie seine antifibrotische Wirksamkeit unter Beweis gestellt. Eine verringerte Abnahme der Lungenfunktion wurde nun auch in der Phase-III-Studie INBUILD in einem gemischten Patientenkollektiv mit oft rheumatischen Erkrankungen mit progredient fibrosierender ILD bestätigt. 

Bei der von Kevin R. Flaherty, Ann Arbor (USA), und Kollegen auf dem ERS-Kongress in Madrid präsentierten und parallel online publizierten INBUILD-Studie handelt es sich um die erste dieser Art, da die insgesamt 663 Patienten (darunter 62,1 % mit UIP-Muster in der HRCT) anhand des klinischen Verlaufs ihrer Krankheit und nicht der primären Diagnose eingruppiert wurden. Untersuchte wurde darin Nintedanib bei Patienten mit einem breiten Spektrum progredient fibrosierender ILD mit Ausnahme der idiopathischen Lungenfibrose (IPF), für die Nintedanib bereits zugelassen ist. Da der Krankheitsverlauf und die Symptome bei progredient fibrosierenden ILD unabhängig von der Grunderkrankung ähnlich sind, wurde ein breites Patientenkollektiv eingeschlossen mit etwa exogen-allergischer Alveolitis, systemischen Autoimmunerkrankungen, so z. B. mit rheumatoider Arthritis (RA-ILD), SSc-ILD, mit anderen Kollagenosen assoziierten ILDs, Sarkoidose und idiopathischen Formen interstitieller Pneumonien, darunter unspezifische interstitielle Pneumonie (UIP) und nicht-klassifizierte idiopathische interstitielle Pneumonie (IIP).

Die wichtigsten Ergebnisse der INBUILD-Studie

Die doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studie wurde an 153 Zentren in 15 Ländern durchgeführt und untersuchte die Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von Nintedanib (2x 150 mg/Tag) über 52 Wochen bei Patienten mit progredient fibrosierender ILD ≥18 Jahre, mit einer vom Arzt diagnostizierten anderen progredient fibrosierenden ILD als IPF, die in der HRCT einen Fibrosierungsgrad der Lunge von >10 % aufwiesen. Eine Lungenfibrose wurde als progredient definiert, wenn Patienten trotz Pharmakotherapie innerhalb der letzten 24 Monate vor dem Screening einen Verlust an forcierter Vitalkapazität (FVC) gegenüber Baseline hatten oder eine zunehmende fibrotische Veränderung in der Bildgebung erkennbar war oder sich ihre respiratorischen Symptome verschlechtert hatten. 

Primärer Endpunkt war der jährliche FVC-Verlust (ml/Jahr) über 52 Wochen, die wichtigsten sekundären Endpunkte die absolute Veränderung zu Woche 52 im King’s Brief Interstitial Lung Disease (K-BILD)-Fragebogen gegenüber Baseline, die Zeit bis zur ersten akuten ILD-Exazerbation oder Tod über 52 Wochen sowie die Gesamtmortalität über 52 Wochen.

Im Ergebnis verlangsamte Nintedanib gegenüber Placebo (1:1 Randomisierung) die ILD-Progression unabhängig vom fibrotischen Muster in der Thoraxbildgebung um 57 %. Die adjustierte jährliche FVC-Abnahme über 52 Wochen betrug in der gesamten Studienpopulation unter Nintedanib -80,8 vs. -187,8 ml/Jahr für Placebo (Δ107,0 ml/Jahr; p<0,001). Dabei zeigte Nintedanib eine konsistente Wirkung auf den Verlust der Lungenfunktion bei Patienten, die im HRCT ein fibrotisches UIP-Muster aufwiesen (-82,9 vs. -211,1 ml/Jahr, Δ128,2 ml/Jahr; p<0,001), aber auch bei solchen mit anderen fibrotischen Mustern. 

Als häufigstes unerwünschte Ereignis wurde Diarrhö dokumentiert (66,9 vs. 23,9 % unter Placebo). Die Sicherheit und Verträglichkeit von Nintedanib entsprachen früheren Befunden aus den Phase-III-Studien zur IPF (INPULSIS-1 und -2) und SSc-ILD (SENSCIS). 

Quelle: N Engl J Med 2019; doi: 10.1056/NEJMoa1908681

Kompakt: Angesichts dessen, dass progredient fibrosierende ILD zu den schwersten Komplikationen bei rheumatischen Erkrankungen zählen, stimmen die Ergebnisse der INBUILD-Studie, die jenseits der SSc-ILD auch andere Kollagenosen-assoziierte ILD und die RA-ILD erfasste,  doch durchaus optimistisch. Bei IPF ist Nintendanib bereits seit dem Jahr 2015 zugelassen, bei der SSc-ILD in den USA nach den insgesamt positiven Daten der SENSCIS-Studie seit wenigen Wochen. Auch in Europa dürfte mit einer Zulassung bei Patienten mit SSc-ILD zu rechnen sein. Zulassungsanträge für progredient fibrosierende ILD wurden auf Basis der INBUILD-Studie bei FDA und EMA eingereicht – in Anbetracht fehlender Therapieoptionen dürften die Aussichten auch recht gut sein.