Allgemeines rund um die RA

Korrespondierend mit einer im Vorjahr vorgestellten Untersuchung zum Zusammenhang zwischen Luftverschmutzung und rheumatischen Erkrankungen stellte die gleiche italienische Arbeitsgruppe jetzt die Ergebnisse einer retrospektiven Kohortenstudie vor, in der in signifikanter Ausprägung gezeigt werden konnte, dass ein Zusammenhang zwischen dem Grad der Luftverschmutzung und Auftreten von Autoimmunerkrankungen, insbesondere RA, Kollagenosen und entzündlichen Darmerkrankungen, besteht. So lag z. B. die adjustierte Odds Ratio (OR) für die RA bei 1,56. (1) Eine schwedische Register-basierte Untersuchung verfolgte prospektiv das Risiko für Bronchialkarzinome bei RA-Patienten im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung. Die Hazard Ratio (HR) lag hier signifikant bei 1,76, RA "ever smokers" hatten im Vergleich zu "never smokers" in der Bevölkerung sogar ein siebenfach höheres Risiko. Bemerkenswert: Seropositivität für RF und/oder ACPA war mit einer 2-6-fachen Risikoerhöhung im Vergleich zu Seronegativität verbunden. (2)

Eine dänische Arbeitsgruppe fand in einer Kohorte mit zehnjähriger Verlaufsbeobachtung heraus, dass das zusätzliche Vorhandensein einer Depression bei RA-Patienten mit einer sechsfachen Erhöhung des Mortalitätsrisikos verbunden ist. Am meisten betroffen war die Altersgruppe <55 Jahre, aber jedes Alter war betroffen, Seropositivität erhöhte das Risiko nicht zusätzlich. (3) Der Einfluss von Medikamenten und Krankheitsaktivität auf das Risiko einer Staphylokokken-Sepsis bei RA-Patienten wurde in einer dänischen „genesteten“ Fall-Kontroll-Untersuchung ermittelt. In 53 % waren Gelenkimplantate betroffen. Überraschend spielte die Krankheitsaktivität keine Rolle, hingegen war eine laufende Glukokortikoid (GK)-Therapie dosisabhängig der wichtigste treibende Faktor, selbst im Niedrigdosisbereich (1-5 mg) war das Risiko bereits verdoppelt. (4) Diese Untersuchung ist ein wichtiger Beleg dafür, dass tatsächlich die GK selbst und nicht der oft behauptete Umstand, dass schwerer kranke Patienten vermehrt GK erhalten und deshalb ein erhöhtes Risiko besteht, für die Risikosteigerung bei Infektionen verantwortlich sind.

Eine von mehreren in Kopenhagen präsentierten spannenden Untersuchungen aus dem RABBIT-Register ging der Frage nach, inwieweit die RA in Deutschland inzwischen leitliniengerechter behandelt wird als in früheren Jahren. Drei Perioden, 1/2014 bis 12/2016, 1/2017 bis 6/2020 und 7/2020 bis 4/2021 wurden miteinander verglichen, ausgehend von dem Szenario, welche Zweitlinientherapie nach erfolgloser Starttherapie bei Patienten mit ungünstiger Prognose zum Einsatz kommt. Das wichtigste Ergebnis: Wurden in der ersten Periode noch 70 % nicht gemäß der Leitlinie behandelt, so fiel dieser Anteil in der letzten Periode auf 31,9 %. Das bedeutet: 2021 wurde zwar deutlich häufiger, aber immerhin noch in knapp einem Drittel der Fälle nicht leitliniengemäß behandelt. (5)

Update der EULAR Recommendations zur RA-Therapie

In einer überfüllten Session, bei der die meisten Interessenten das Geschehen auf Bildschirmen vor dem Sitzungssaal verfolgen mussten, wurden verschiedene neue EULAR Recommendations vorgestellt, darunter auch die mit besonderer Spannung erwartete Neuauflage der RA-Therapieempfehlungen. Die Spannung war nur zum Teil berechtigt, denn weite Teile der Empfehlungen blieben im Vergleich zur Version von 2019 unverändert. Einiges aber war neu: So wurde die Starttherapie mit Methotrexat (MTX) plus GK bekräftigt, zugleich aber klargestellt, dass GK nicht nur in der Dosis reduziert, sondern so bald wie möglich abgesetzt werden sollten. Bei erfolgloser Starttherapie sollte die Zweitlinientherapie bei ungünstiger Prognose mit bDMARDs oder JAK-Inhibitoren durchgeführt werden, Kombinationen konventioneller DMARDs haben hier keinen Stellenwert mehr. Die wichtigste Neuerung allerdings (basierend wohl auf den Ergebnissen der ORAL Surveillance-Studie): JAK-Inhibitoren sollten nur eingesetzt werden, wenn eine Reihe von Risikofaktoren, wie z. B. Alter >65 Jahre, Rauchen und kardiale Risikofaktoren, nicht vorliegen. Diese Einschränkung sorgte für heftige Diskussionen, basiert sie doch auf einer einzigen Studie, die bisher durch keine weitere Untersuchung in dieser Form bestätigt wurde.

Eine weitere wichtige Neuerung betrifft den Therapieabbau (Tapering). An erster Stelle steht hier stets der GK-Abbau, dann aber wird nicht mehr empfohlen, zuerst Biologika (oder ein tsDMARD) und dann erst das csDMARD zu reduzieren. Womit man den Abbau beginnt, wird jetzt dem Behandler überlassen, der damit mehr Freiheit hat und dem Patientenwunsch leichter entsprechen kann, der dem Abbau von MTX meist den Vorrang gibt.

Neues zur csDMARD- und bDMARD-Therapie

Eine der spannendsten in Kopenhagen vorgestellten Studien verfolgte den Nutzen einer frühen MTX-Gabe bereits im Stadium der Arthralgie mit subklinischen Arthritis-Hinweisen im MRT, aber noch ohne Gelenkschwellung. Randomisiert wurde einjährig entweder MTX (bis 25 mg/Woche) oder Placebo gegeben und die Patienten ein weiteres Jahr verfolgt. Das Ergebnis war nicht eindeutig: Nach zwei Jahren war das Arthritis-freie Überleben in beiden Gruppen gleich (80 vs. 82 %), auch Hochrisiko-Patienten (z. B. ACPA-positiv) wiesen gleiche Anteile persistierender Arthritis auf. Andererseits hatten die MTX-Patienten im Gesamtverlauf (also auch im zweiten Jahr ohne Behandlung) Vorteile bezüglich Entzündung im MRT, HAQ, Schmerz und Morgensteifigkeit. (6) Letztlich bleibt die Frage nach wie vor unbeantwortet, ob mit einer Behandlung bereits vor der Diagnosestellung einer RA ein anhaltender Nutzen verbunden ist. Auch die in Erlangen geleitete ARIAA-Studie, bei der ACPA-positive Patienten mit Arthralgien und Entzündung im MRT, aber ohne klinisch eindeutige Arthritis über sechs Monate Abatacept oder Placebo erhielten und ein Jahr nachbeobachtet wurden, liefert Hinweise für einen möglichen Nutzen einer sehr frühen Therapie: Nach sechs Monaten wiesen 8 % der Patienten unter Abatacept versus 35 % unter Placebo eine RA auf, nach 18 Monaten war der Unterschied mit 35 vs. 57 % allerdings nicht mehr signifikant. (7)

In der japanischen MIRACLE-Studie wurde bei 300 Patienten der Frage nachgegangen, ob bei Patienten mit inadäquater Response auf MTX nach Hinzufügen von Adalimumab die begleitende MTX-Dosis relevant ist. Beim Vergleich von maximal tolerierter Dosis (10-25 mg/Woche) und einer Niedrigdosis (6-8 mg/Woche) zeigte sich kein Unterschied in der Wirksamkeit, aber bei niedriger Dosis eine deutlich bessere Verträglichkeit. (8) Eine Metaanalyse mit Auswertung von 10 Studien verglich bei Patienten mit anhaltender Remission unter einer Kombination von bDMARDs bzw. tsDMARDs mit MTX das Fortsetzen der Kombination mit dem Weglassen von MTX und fand keinen Unterschied sowohl bei Patienten mit früher wie auch bei fortgeschrittener RA. (9) Einen weiteren Beleg für die gute Praktikabilität des Therapieabbaus (aber nicht Absetzen!) einer bDMARD-Therapie im Stadium einer langanhaltenden niedrigen Krankheitsaktivität lieferte eine randomisierte dänische Studie. Das Dosisintervall wurde hier alle vier Monate um 25 % verlängert, die Kontrollen wurden weiterbehandelt. Die klinischen Outcome-Parameter waren nach 18 Monaten in beiden Gruppen gleich, bei Schüben war die Krankheit mit einer Ausnahme stets rasch wieder kontrolliert - nur ein Taper-Patient und drei in der Kontrollgruppe mussten wegen Wirkverlust das bDMARD wechseln. (10)

In einer Subanalyse der skandinavischen NORD-STAR-Studie (Starttherapie csDMARDs inklusive MTX versus Abatacept plus MTX versus Certolizumab plus MTX versus Tocilizumab plus MTX bei sehr früher RA) konnte gezeigt werden, dass in allen vier Gruppen anfangs erhöhte Gerinnungsparameter (Faktor 1/2, Fibrinogen, D-Dimere) unter Therapie in Woche 12 und 24 signifikant abgenommen hatten. Die Absenkung war in den drei bDMARD-Gruppen stärker ausgeprägt. (11) Erstmals wurden in Kopenhagen komplette Studiendaten der Behandlung mit einem Tocilizumab-Biosimilar (BAT1806/BIIB800) vorgestellt. Es zeigte eine vergleichbare Wirksamkeit und Verträglichkeit wie das Original – mit einer Verfügbarkeit in der Praxis ist in naher Zukunft zu rechnen. (12)

JAK-Inhibitoren stehen weiter im Fokus    

Auch bei diesem Kongress sorgten die Ergebnisse aus ORAL Surveillance und ihre Folgen (neue EULAR Recommendations!) für Aufregung. In einer Post-hoc-Auswertung der Studie wurde klargestellt, dass eine Risikoerhöhung für kardiovaskuläre Ereignisse innerhalb der Studienpopulation in erster Linie bei solchen Patienten zu finden ist, bei denen anamnestisch bereits eine koronare Herzerkrankung (KHK) vorliegt oder für die in einschlägigen kardialen Risikorechnern bezüglich des 10-Jahres-Risikos die höchste Gefährdung errechnet wird. (13) Das unterstreicht, dass bei Verordnung von Tofacitinib Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko möglichst ausgeschlossen werden sollten.

Für die Übertragung dieser Regelung auf die gesamte Gruppe der Januskinase-Inhibitoren (JAKi) gibt es allerdings nach wie vor keinerlei begründende Daten – im Gegenteil: In einer Untersuchung aus dem RABBIT-Register wurde im Zeitraum 2017 bis 2021 das Auftreten schwerer kardiovaskulärer Ereignisse unter JAKi, TNFi und csDMARD verglichen, mit einem eindeutigen Ergebnis: Es gab zwischen den drei Gruppen sowohl in der Gesamtkohorte als auch in einer Selektion mit hohem kardiovaskulären Risiko keinerlei Unterschiede. Auch bemerkenswert: Es wurden im Gesamtzeitraum überhaupt nur 28 Ereignisse berichtet. (14) Keinen Unterschied bezüglich schwerer kardialer Ereignisse zwischen JAKi und TNFi fand auch eine Auswertung aus der WHO-Datenbank Vigibase. Tiefe Beinvenenthrombosen und Lungenembolien wurden allerdings unter JAKi signifikant häufiger gemeldet. (15)

In einer gepoolten Analyse aus 16 RA-Registern aus Europa, Kanada und Israel wurden Therapieabbrüche aufgrund unerwünschter Ereignisse unter JAKi und bDMARDs verglichen. Es zeigten sich hier keine Unterschiede, leicht gehäuft war insgesamt das Auftreten bei Frauen und mit der Anzahl der Vortherapien. (16) Eine spannende belgische Untersuchung ging der Frage nach, welche Folgetherapie nach Beendigung einer JAKi-Therapie die besten Ergebnisse liefert. Interleukin-6-Rezeptorinhibitoren (IL-6Ri) führten hier zu einer deutlich höheren Remissionsrate als eine erneute JAKi-Therapie, TNFi oder Abatacept. (17)

Für den zuletzt zugelassenen JAKi Filgotinib wurden neue studienbasierte Sicherheitsdaten auf der Basis von 3.691 Patienten und 8.085 Patientenjahren vorgelegt. Hierbei gab es keine neuen Erkenntnisse, die Sicherheitssignale waren insgesamt gut. (18) Eine Auswertung aus der Langzeit-Extensionsstudie FINCH 4 mit Vergleich älterer (≥75 Jahre) und jüngerer Patienten bot für beide Altersgruppen eine gleich gute Wirksamkeit unter Filgotinib, aber bei älteren Patienten eine höhere Rate an schweren Infektionen und Herpes Zoster. (19) Real Life-Daten gibt es bisher für Filgotinib noch nicht, wohl aber erste Resultate der deutschen nicht-interventionellen Studie UPwArds mit Upadacitinib, die sehr gute klinische Ergebnisse – in Kopenhagen für die Patient-Reported Outcome-Parameter (20) – und bisher keine neuen Erkenntnisse zur Sicherheit geliefert hat.

Neues zur COVID-19-Pandemie und Impfungen

Naturgemäß nahm die COVID-Pandemie 2022 im Programm nicht mehr so breiten Raum ein wie im Jahr zuvor, da unterdessen auch in der Rheumatologie viele Fakten und Zusammenhänge schon gut bekannt sind. In einer US-amerikanischen datenbankbasierten Untersuchung von über 1,1 Millionen COVID-19-Patienten mit und ohne entzündliche Autoimmunerkrankungen (IMID; mehrheitlich rheumatisch) wiesen die IMID-Patienten die gleiche Rate an Hospitalisierung, Beatmung und Todesfällen auf. Herzinsuffizienz und ein höheres Alter waren am stärksten mit einem ungünstigen Verlauf verknüpft, Spondyloarthritis mit einem etwas günstigerem Verlauf. Unter den Medikamenten fand sich vor allem (erneut) ein Bezug zwischen Rituximab (RTX) und erhöhter Mortalität, csDMARDs und GK wiesen eine leicht erhöhte Hospitalisierungsrate auf. (21)

Daten zweier niederländischer Kohorten lieferten einen Vergleich von Durchbruchsinfektionen geimpfter IMID-Patienten unter Immunsuppression mit Kontrollen. Es fand sich mit einer Hospitalisierungsrate von 8 bzw. 6 % kein Unterschied, generell verliefen die Infektionen fast immer mild (Ausnahme auch hier: Anti-CD20-Therapie). (22) Die Sicherheit der SARS-CoV-2-Impfstoffe bei jugendlichen IMID-Patienten und erwachsenen Patienten mit JIA wurde in einer Kohorte aus dem EULAR COVAX-Register untersucht. Wie schon in ähnlichen Voruntersuchungen erwies sich die Impfung in beiden Populationen als sicher mit einer sehr niedrigen Frequenz von Schüben, schweren Nebenwirkungen und Re-Infektionen. (23)

Eine gepoolte Analyse aus zwei Registern suchte bei 5.008 Patienten mit Psoriasis, Psoriasis-Arthritis und axialer Spondyloarthritis nach Prädiktoren für einen ungünstigen Verlauf der COVID-19-Infektion. Es fand sich ein Bezug zu demografischen Faktoren, Komorbiditäten und hoher Krankheitsaktivität, aber nicht zu den eingesetzten DMARDs. (24)

In einer prospektiven multizentrischen Längsschnittuntersuchung mit 628 IMID-Patienten und 116 Kontrollen wurde die durch zwei und drei Impfstoff-Dosen erreichte Immunogenität untersucht. Das humorale Ansprechen durch zwei Gaben innerhalb von sechs Monaten klang in beiden Gruppen in gleicher Weise ab. Die dritte Gabe stellte das Ansprechen bei allen Kontrollen und bei Patienten her, die mit MTX, Zytokin-Inhibitoren, Abatacept und JAKi behandelt waren, während solche unter GK und RTX zu allen Zeitpunkten ein vermindertes Ansprechen boten. (25)

Prof. Dr. med. Klaus Krüger
Facharzt für Innere Medizin und Rheumatologie
Praxiszentrum St. Bonifatius
St.-Bonifatius-Str. 5, 81541 München

Literatur: 1 Adami G et al., Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 49 (Abstr. OP0071) | 2 Chatzidionysiou K et al., Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 247 (Poster POS0061) | 3 Pedersen JK et al., Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 46-47 (Abstr. OP0067) | 4 Dieperink S et al., Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 571 (Poster POS0606) | 5 Meissner Y et al., Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 353-354 (Poster POS0234) | 6 Krijbolder D et al., Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 48-49 (Abstr. OP0070) | 7 Rech J et al., Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 526-527 (Poster POS0531) | 8 Tamai H et al., Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 42-43 (Abstr. OP0062) | 9 Meng C et al., Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 387 (POS0286) | 10 Uhrenholt L et al., Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 15-16 (Abstr. OP0022) | 11 Dijkshoorn B et al., Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 40-41 (Abstr. OP0059) | 12 Leng X et al., Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 388 (Poster POS0287) | 13 Dougados M et al., Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 175-176 (Abstr. OP0264) | 14 Meissner Y et al., Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 86-87 (Abstr. OP0135) | 15 Montastruc F et al., Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 178-179 (Abstr. OP0268) | 16 Finckh A et al., Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 177 (Abstr. OP0266) | 17 De Cock D et al., Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 626-627 (Poster POS0694) | 18 Winthrop K et al., Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 354-355 (Poster POS0235) | 19 Aletaha D et al., Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 612-613 (Poster POS0676) | 20 Witte T et al., Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 619-629 (Poster POS0684) | 21 Mease PJ et al., Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 161-162 (Abstr. OP0247) | 22 Boekel L et al., Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 118 (Abstr. OP0178) | 23 Lawson-Tovey S et al., Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 934-935 (Poster POS1212) | 24 Machado PM et al., Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 163-164 (Abstr. OP0249) | 25 Furer V et al., Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 117-118 (Abstr. OP0177)