RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Praxisrelevante Erkenntnisse vom virtuellen ACR-Kongress 2020 

Abb. 1: SEAM-RA-Studie: Remissionserhaltung gemäß SDAI nach 48 Wochen unter Etanercept-Monotherapie, MTX-Monotherapie oder beibehaltener Etanercept/MTX-Kombination (2)

Abb. 1: SEAM-RA-Studie: Remissionserhaltung gemäß SDAI nach 48 Wochen unter Etanercept-Monotherapie, MTX-Monotherapie oder beibehaltener Etanercept/MTX-Kombination (2)

Abb. 2: FINCH-1-Studie: Remissionraten in Woche 52 unter Filgotinib 100 mg oder 200 mg/Tag oder Adalimumab 40 mg alle 2 Wochen (9)

Abb. 2: FINCH-1-Studie: Remissionraten in Woche 52 unter Filgotinib 100 mg oder 200 mg/Tag oder Adalimumab 40 mg alle 2 Wochen (9)

Auch der ACR-Kongress 2020 konnte, wie zu erwarten war, nur virtuell durchgeführt werden. Das klappte organisatorisch sehr gut. Allerdings war das Angebot an Beiträgen um ein Drittel gekürzt, etwas mehr als 2.000 Programmpunkte weist der Supplement-Band von Arthritis & Rheumatology aus, in dem alljährlich die Abstracts in gedruckter Form zusammengefasst sind. Die wichtigsten Punkte der neuen ACR-Leitlinie zur rheumatoiden Arthritis (RA), aus Strategiestudien sowie solchen zu konventionellen DMARDs (csDMARDs), Biologika (bDMARDs) und Januskinase (JAK)-Inhibitoren seien hier dargelegt.  

Neue Ausgabe der ACR Recommendations zur RA

Die Updates von ACR Recommendations werden stets am letzten Tag des Kongresses vorgestellt. In diesem Jahr wurde eine neue Version der ACR RA Guidelines von Liana Fraenkel, New Haven (USA), vorgestellt – mit ihr muss man sich hierzulande nicht allzu ausführlich beschäftigen. Der von den exzellenten EULAR-Empfehlungen und den beiden deutschen Leitlinien verwöhnte Rheumatologe ist gewohnt, dass solche Leitlinien bestmöglich evidenzbasiert sind – in den amerikanischen Empfehlungen ist eine solche Entscheidungsbasis oft nicht nachvollziehbar. 

Als erstes Beispiel ist die Starttherapie-Empfehlung zum Einsatz eines DMARD ohne kurzzeitige Glukokortikoid (GK)-Gabe zu nennen. Sie ignoriert einerseits eine Reihe von kontrollierten Studien, die eine deutliche Überlegenheit der Kombination gegenüber einer DMARD-Monotherapie belegen. Andererseits lässt sie den Patienten für mindestens einen Monat ohne wirksames Medikament, da selbst Methotrexat (MTX) als das am schnellsten wirksame csDMARD erst im zweiten Monat zu wirken beginnt, das sofort wirkende GK aber dem Patienten vorenthalten wird. Zwei weitere Beispiele: Als Starttherapie der ersten Wahl bei niedriger Krankheitsaktivität wird Hydroxychloroquin (HCQ) empfohlen, obwohl es das einzige DMARD ohne hemmende Wirkung auf die radiologische Progression und ohne Evidenz für einen Nutzen bezüglich des Langzeit-Outcomes bei RA ist. Für MTX wird grundsätzlich eine orale Applikation empfohlen, ein Switch zur subkutanen Gabe wird nur bei fehlender Wirksamkeit nahegelegt – da allerdings hat der Patient dann schon drei Monate Zeit mit einer unwirksamen Therapie verloren und fängt nochmals von vorne an, und das eigentlich ohne erkennbaren Sinn. 

Strategiestudien: Neue Daten zum Therapieabbau

Zwei Strategiestudien hatten den Therapieabbau als Thema und belegten erneut, dass eine solche Deeskalation nur mit Vorsicht ablaufen sollte und eine Dosisreduzierung des bDMARDs einer Beendigung dieser Therapie eindeutig vorzuziehen ist. In der ARCTIC REWIND-Studie (1) wurde bei 99 Patienten in mindestens einjähriger stabiler Remission das Beibehalten, Reduzieren oder Absetzen einer TNFα-Inhibitor-Therapie (TNFi) miteinander verglichen. Der Therapieabbau führte innerhalb eines Jahres bei 63 % der Patienten zu einem Flare, das Beibehalten hingegen nur bei 5 %; keine radiologische Progression zeigte sich bei 81 vs. 90 % der Teilnehmer. Infektionen traten jedoch in der Gruppe mit beibehaltener Dosierung häufiger auf (26 vs. 15). 

In der SEAM-RA-Studie (2) wurde – ebenfalls bei stabiler Remission seit mindestens einem Jahr unter Etanercept und MTX – bei 253 RA-Patienten randomisiert-kontrolliert die Beibehaltung der Kombination gegenüber einem Etanercept- versus MTX-Stopp verglichen – ebenfalls mit einem eindeutigen Ergebnis: Eine Beibehaltung der SDAI-Remission zeigte sich nach 48 Wochen unter der Kombination in 52,9 % der Patienten und bei Etanercept-Monotherapie in 49,5 %, bei einer MTX-Monotherapie hingegen nur in 28,7 % (Abb. 1). Die Studie belegt, dass bei laufender Kombinationstherapie und Abbauwunsch nicht der TNFi, sondern MTX die erste Wahl für die Deeskalation ist, was im Übrigen auch der Wunsch der allermeisten Patienten ist. 

In einer Untersuchung aus dem belgischen TARDIS-Register (3) wurde bei Patienten mit und ohne bDMARD-Vortherapie verglichen, wie die Therapiepersistenz unter ts- vs. bDMARDs ist. Die Rate an Therapieprolongation war unter beiden Substanzgruppen sehr hoch, allerdings boten tsDMARDs nochmal bessere Werte als bDMARDs, die Rate an Therapiewechseln war unter bDMARDs also höher.

Update zu konventionellen DMARDs 

Auch wenn csDMARDs im Versorgungsalltag für uns nach wie vor sehr wichtig sind, spiegelt sich das in den Programmen der großen Kongresse kaum wider, dieser Substanzgruppe werden nur noch wenige Beiträge gewidmet, die dann in der Regel vorwiegend MTX zum Thema haben. Ein im Ergebnis verblüffender US-amerikanischer Beitrag (4) verglich in einer Kohortenstudie mit mehr als 26.000 gematchten Paaren das thromboembolische Risiko unter MTX mit dem unter HCQ. Heraus kam, dass unter MTX dieses Risiko mehr als doppelt so hoch ist (Hazard ratio, HR 2,26), für Lungenembolien sogar mehr als dreifach (HR 3,3). Da in Jahrzehnten intensiver Anwendung von MTX in der Praxis ein besonders hohes Risiko für thromboembolische Ereignisse nicht zutage getreten ist, dürfte der Grund für dieses Ergebnis eher eine protektive Wirkung von HCQ sein, die bis dato noch nie untersucht worden war – ein spannendes Resultat!

Zwei Beiträge beschäftigten sich mit Zusammenhängen zwischen einer MTX-Therapie und Lebererkrankungen. In einer koreanischen Kohortenstudie (5) fanden sich keinerlei Zusammenhänge zwischen MTX-Anwendung sowie kumulativer MTX-Dosis und dem Auftreten von Fettleber. Als relevante assoziierte Faktoren zeigten sich hier eine Hypertriglyzeridämie und hoher BMI. Mittels Fibroscan versuchte eine französische Gruppe zu untersuchen, ob ein Zusammenhang zwischen MTX-Therapie und der Entwicklung einer Leberfibrose besteht. (6) Auch hier zeigte sich ein beruhigendes Ergebnis: Die Fibroscan-Werte boten keine Korrelation zur kumulativen MTX-Dosis, bei den Patienten mit hohen Werten lag die MTX-Dosis im gleichen Bereich wie bei jenen mit niedrigen Werten. 

In einer US-amerikanischen Untersuchung wurden die Auswirkungen der Triple-Therapie (MTX, Sulfasalazin und HCQ) und ihrer Einzelkomponenten auf die Frakturrate in einer Kohorte von 1.201 postmenopausalen RA-Patientinnen ermittelt. (7) Es ließ sich weder ein protektiver noch ein risikosteigernder Effekt der csDMARDs nachweisen, die Rate lag im gleichen Bereich wie bei Patientinnen, die keine der Substanzen eingenommen hatten.

Neuigkeiten zu den JAK-Inhibitoren 

Unterdessen sind hierzulande vier JAK-Inhibitoren (JAKi) für die Behandlung der RA zugelassen, Upadacitinib und Filgotinib, zwei präferenzielle JAK-1-Inhibitoren, sind im Lauf des Jahres 2020 hinzugekommen, zu ihnen gab es naturgemäß besonders viele Beiträge. Vor allem für Filgotinib wurde noch einmal ein breites Spektrum an Studienergebnissen vorgestellt. Eine Analyse von Therapieergebnissen in Abhängigkeit von der Vor-
therapie bei 448 Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf Biologika (bDMARD-IR) aus der Phase-III-Studie FINCH-2 zeigte ein überraschendes Resultat (8): Gleiche Ansprechraten zeigten sich nicht nur bei Interleukin-6-Rezeptorinhibitor (IL6Ri)- und TNFi-Vortherapie, es spielte auch für das Ergebnis kaum eine Rolle, ob zuvor ein, zwei oder drei und mehr Biologika verabreicht worden waren. 

Nicht überraschend war, dass sich Filgotinib in FINCH-1, einer weiteren Phase-III-Studie bei MTX-IR-Patienten, wie schon in Woche 26 gezeigt, auch über 52 Wochen in beiden Dosierungen (100 und 200 mg/Tag) als gut wirksam (Abb. 2) und sehr gut verträglich erwies. (9) Die miterfassten radiologischen Daten wiesen das weitgehende Fehlen von Progression aus. In gleicher Weise wiesen die 52-Wochen-Daten auch in der parallelen FINCH-3-Studie mit MTX-naiven Patienten (entspricht nicht dem Zulassungsstatus der Substanz) eine sehr gute Wirksamkeit und Verträglichkeit aus. (10) 

Eine integrierte Analyse des gesamten RA Phase-II- und III-Studienprogramms zu Filgotinib ergab keine negativen Signale bezüglich thromboembolischer und schwerer kardiovaskulärer Ereignisse. (11) Wie bei den anderen JAKi ist dabei aber zu berücksichtigen, dass in kontrollierten Studien diesbezügliche Problempatienten in der Regel nicht teilnehmen. Wie (un)sicher JAKi im Hinblick auf thromboembolische Ereignisse sind und ob sie eventuell sogar ähnlich wie die TNFi kardioprotektiv wirken, wird erst bei Vorhandensein von genügend „Real-Life“-Daten absehbar werden. Die integrierten Sicherheitsdaten aus dem Studienprogramm mit einer Behandlungsdauer von bis zu 5,5 Jahre zeigt vergleichsweise niedrige Raten an schweren Infektionen (SIE) und insbesondere Herpes zoster-Infektionen, hier scheint offenbar ein Unterschied zu den anderen JAKi vorzuliegen. (12)

Ähnlich wie für Filgotinib wurde auch für Upadacitinib eine gepoolte Analyse der fünf Phase-III-Studien bezüglich des Risikos für thromboembolische Ereignisse vorgestellt, die keinen Unterschied im Vergleich zu den Kontrollgruppen ergab. (13) Auch hier ist wieder darauf hinzuweisen, dass Real-Life-Daten folgen müssen, um das tatsächliche Risiko zu ermitteln. In mehreren Beiträgen wurde die gute Langzeitwirkung von Upadacitinib durch Extensions-Studiendaten belegt, so in 84-Wochen-Daten aus der SELECT MONOTHERAPY-Studie bei MTX-IR-Patienten, die überdies belegte, dass die Wirksamkeit in Monotherapie genauso gut ist wie in Kombination mit MTX. (14) 

In einer sog. Matching-Adjusted Indirect Comparison Analysis (MAIC) erfolgte ein Vergleich der Resultate der TARGET-Studie mit dem IL6RI Sarilumab und der SELECT-BEYOND-Studie mit Upadacitinib über 12 Wochen, es zeigten sich keine Unterschiede in der Wirksamkeit. (15) Ein interessantes Experiment, dessen praktische Bedeutung jedoch offen bleibt, zumal angesichts der sehr kurzen Therapiedauer. Head-to-head (H2H)-Studien zum Vergleich zweier Substanzen werden damit sicher nicht entbehrlich gemacht. 

Im Vergleich zu den beiden erst 2020 zugelassenen JAKi waren Beiträge für die beiden seit Jahren verfügbaren Substanzen in der Minderzahl. Für Baricitinib wurde das Sicherheitsprofil über einen Zeitraum von bis zu 8,4 Jahren präsentiert. (16) Neue Erkenntnisse gegenüber den früheren Auswertungen mit kürzeren Zeiträumen konnten nicht gewonnen werden, tendenziell nahmen SIE und Herpes zoster über lange Zeit leicht ab, was allerdings auch artifiziell (Abbruch der schlechter laufenden Therapien) begründet sein könnte. Es ist zu hoffen, dass nach Tofacitinib auch für Baricitinib in nächster Zeit mehr Daten aus der Anwendung in der Praxis publiziert werden. Der Einfluss von Tofacitinib auf den BMI wurde aus gepoolten Phase-III/IV-Studiendaten ermittelt. (17) Die Therapie führte unter allen verwendeten Dosierungen (2x 5, 2x 10, 1x 11 mg) zu einer signifikanten BMI-Zunahme, es fand sich nur eine schwache Korrelation zur Besserung des DAS28. Die Beobachtung in der Praxis, dass JAKi nicht selten zur Gewichtszunahme führen, wird durch diese Auswertung bestätigt.

Am Ende des JAKi-Kapitels ist auf eine außerordentlich wichtige schwedische Studie hinzuweisen, in der bei 40 Patienten unter laufender JAKi-Therapie (und bei 20 Kontrollen) das Ansprechen der Impfung mit dem Zoster-Totvakzin untersucht wurde – mit erfreulichen Ergebnissen. (18) Immerhin 75 % der Patienten (und 100 % der Kontrollen) boten eine gute Impfantwort. Es trat kein Fall eines Flare der Grunderkrankung und kein Fall einer Zoster-Reaktivierung ein, bei drei der 40 Patienten wurde nach der Impfung abgebrochen.

Biologika: Aktuelle Studien- und Registerdaten

Niereninsuffiziente Patienten, bei denen im Fall einer höhergradigen Einschränkung der Funktion ein Teil der csDMARDs und tsDMARDs kontraindiziert sind, können mit bDMARD bedenkenlos behandelt werden. Das bestätigte sich auch in einer Auswertung aus der deutschen nicht-interventionellen ICHIBAN-Studie mit Tocilizumab. (19) Beim Vergleich der in die Studie eingeschlossenen 90 Patienten mit Niereninsuffizienz mit denen ohne zeigte sich eine äquivalente Wirksamkeit. Schwere unerwünschte Ereignisse (SAE) und SIE) kamen bei den Niereninsuffizienten häufiger vor (53,6 vs. 23,1 bzw. 11,3 vs. 3,7 pro 100 Patientenjahre), was insofern nicht verwundert, als diese Patienten wesentlich mehr Komorbiditäten boten. Der zweite IL6R-Inhibitor Sarilumab zeigte sich in einer Post-hoc-Auswertung der Phase-III-Studien MONARCH und MOBILITY B in der Monotherapie vergleichbar effektiv wie bei kombiniertem Einsatz mit MTX, auch in der Verträglichkeit ergaben sich keine wesentlichen Unterschiede. (20)

Der Einsatz von bDMARDs und tsDMARDs nach abgeklungener Hepatitis B ist weiterhin mit Unklarheiten bezüglich des optimalen Vorgehens verbunden. In einer retrospektiven US-amerikanischen Untersuchung wurden bei 20 Patienten (Tocilizumab 12, Tofacitinib 4, sequenziell beide Substanzen 4) nach abgeklungener Hepatitis B die Auswirkungen dieser Therapien überprüft. (21) In einem Überwachungszeitraum von 3-4 Jahren kam es in keinem Fall zu einer Reaktivierung oder einem Anstieg der Transaminasen, obwohl nur 25 % der Patienten eine virostatische Schutztherapie erhielten.

Abatacept gilt als besonders gut wirksam bei hochtitrig ACPA-positiven Patienten. Daraus abzuleiten, dass es bei diesen Patienten besser wirken würde als andere bDMARDs oder tsDMARDs, ist aber bisher nie eindeutig gelungen. Dies wird durch eine Untersuchung aus dem US-amerikanischen CORRONA-Register bestätigt: Hier wurden je 276 gematchte ACPA-positive Patienten unter Abatacept- und Tofacitinib-Therapie miteinander verglichen. (22) Auch bei dieser Untersuchung erwies sich in allen Parametern, dass die Wirksamkeit beider Therapien vergleichbar ist.

COVID-19: Hinweis für die Praxis

Rituximab könnte als einziges bDMARD für den Verlauf der COVID-19-Infektion problematisch sein. Hierfür sprechen eine Reihe von Todesfällen unter dieser Therapie, die im deutschen COVID-19 Rheuma-Register gemeldet wurden, aber auch einige beim ACR-Kongress präsentierte Beiträge. Als Beispiel soll an dieser Stelle die Auswertung aus einer spanischen Kohorte mit 76 RA-Patienten aufgeführt werden. (23) Sie enthielt acht Fälle mit gesicherter und fünf mit einer vermuteten Infektion. Unter den acht Patienten mussten fünf hospitalisiert und drei davon beatmet werden, bei drei Patienten nahm die Infektion einen tödlichen Verlauf. Bedenkt man, dass im Zuge der jetzt anlaufenden Impfungen Patienten unter Rituximab mit hoher Wahrscheinlichkeit Probleme mit dem Impferfolg haben dürften, ist zu schlussfolgern, dass gegenwärtig eher auf Rituximab verzichtet werden sollte, sofern es Alternativen gibt. 
 

Prof. Dr. med. Klaus Krüger
Facharzt für Innere Medizin und Rheumatologie
Praxiszentrum St. Bonifatius
St.-Bonifatius-Str. 5, 81541 München

 

Literatur:
1 Lillegraven S et al., Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 2010 | 2 Curtis JR et al., Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 0939 | 3 De Cock D et al., Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 0222 | 4 He M et al., Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 2000 | 5 Choi Y et al., Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 0181 | 6 Avouac J et al., Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 0205 | 7 Elam R et al., Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 0103 | 8 Gottenberg J-E et al., Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 0216 | 9 Combe B et al., Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 0208 | 10 Westhovens R et al., Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 0217 | 11 Charles-Schoeman C et al., Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 0239 | 12 Winthrop K et al., Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 0229 | 13 Choy E et al., Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 0215 | 14 Smolen JS et al., Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 0209 | 15 Huizinga T et al., Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 0827 | 16 Winthrop K et al., Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 0202 | 17 Wollenhaupt J et al., Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 1203 | 18 Källmark H et al., Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 1997 | 19 Specker C et al., Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 0232 | 20 Burmester G et al., Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 0226 | 21 Serling-Boyd N et al., Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 0545 | 22 Harrold L et al., Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 0824 | 23 García-Fernández A et al., Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 0641