AXIALE SPONDYLOARTHRITIS

Positive Phase-III-Studien zu Upadacitinib und Bimekizumab

Abb. 1: SELECT-AXIS-2: ASAS40-Ansprechen unter Upadacitinib vs. Placebo in Woche 14 bei nr-axSpA (links) und r-axSpA (bDMARD-vorbehandelt; rechts) (1, 2)

Abb. 1: SELECT-AXIS-2: ASAS40-Ansprechen unter Upadacitinib vs. Placebo in Woche 14 bei nr-axSpA (links) und r-axSpA (bDMARD-vorbehandelt; rechts) (1, 2)

Abb. 2: BE MOBILE 1 (nr-axSpA): ASAS40-Ansprechen auf Bimekizumab vs. Placebo in Woche 16 (links) und 24 (ab Woche 16 alle Patienten auf Verum; rechts) (3)

Abb. 2: BE MOBILE 1 (nr-axSpA): ASAS40-Ansprechen auf Bimekizumab vs. Placebo in Woche 16 (links) und 24 (ab Woche 16 alle Patienten auf Verum; rechts) (3)

Abb. 3: BE MOBILE 2 (r-axSpA): ASAS40-Ansprechen auf Bimekizumab vs. Placebo in Woche 16 (links) und 24 (ab Woche 16 alle Patienten auf Verum; rechts) (4)

Abb. 3: BE MOBILE 2 (r-axSpA): ASAS40-Ansprechen auf Bimekizumab vs. Placebo in Woche 16 (links) und 24 (ab Woche 16 alle Patienten auf Verum; rechts) (4)

Auf diesem Kongress stand die axiale Spondyloarthritis (axSpA) mit je zwei Phase-III-Studien zu dem Januskinase (JAK)-Inhibitor Upadacitinib und dem dualen Interleukin (IL)-17A/F-Inhibitor Bimekizumab im Vordergrund – im ersten Fall wird dies zur Indikationserweiterung für die nicht-radiografische (nr)-axSpA führen, während die Zulassung im zweiten Fall direkt für das gesamte axSpA-Spektrum zu erwarten ist. Neues gibt es auch zur Therapiereduktion unter Ixekizumab, zur höheren Secukinumab-Dosierung, der Rolle von NSAR bzw. Coxiben mit und ohne TNFα-Inhibitoren und der Progression von der nr- zur r-axSpA.

Upadacitinib war auf Basis der SELECT-AXIS-1-Studie mit bDMARD-naiven Patienten bereits bei radiografischer (r-)axSpA zugelassen worden. In der 2-teiligen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten SELECT-AXIS-2-Studie wurde der JAK-1-Inhibitor nun sowohl bei Patienten mit nr-axSpA als auch solchen mit r-axSpA, die bDMARD vorbehandelt waren, geprüft. Die Phase-III-Studie zur nr-axSpA – die erste zu einem JAK-Inhibitor in dieser Indikation – stellte für die internationale Studiengruppe Filip van den Bosch, Ghent (Belgien), vor. Eingeschlossen wurden 313 Patienten (klinische Diagnose, die ASAS- aber nicht modifizierten New York-Kriterien erfüllend) mit Anzeichen einer aktiven Entzündung (positives MRT der Sakroiliakalgelenke [SIG] und/oder erhöhtes hsCRP [>2,87 mg/l], einem BASDAI und Rückenschmerz-Score (auf NRS) ≥4, Versagen auf ≥2 NSAR und (für 20-35 %) eine bDMARD-Vortherapie. Die Patienten (58 % Frauen, im Mittel 42,1 Jahre, BASDA 6,9, hsCRP 12,1 mg/l, 32 % bDMARD-Vortherapie) wurden im Verhältnis 1:1 für 52 Wochen auf Upadacitinib 1x 15 mg/Tag (QD) oder Placebo randomisiert. Primärer Endpunkt war das ASAS40-Ansprechen in Woche 14. Multiplizitäts-kontrollierte sekundäre Endpunkte in Woche 14 waren der BASDAI50, ASDAS ID (<1,3), ASDAS LDA (<2,1), ASDAS PR und ASAS20 und die Veränderung ab Baseline (Δ) im ASDAS (CRP), SPARCC MRT-Score, Rückenschmerzen, BASFI, ASQoL, ASAS HI, BASMI und MASES.

Upadacitinib überzeugt im gesamten axSpA-Spektrum

Im Ergebnis zeigte sich unter Upadacitinib ein signifikant höheres ASAS40-Ansprechen in Woche 14 (45 vs. 23 %; p<0,0001) (Abb. 1 li.). Signifikante Vorteile gegenüber Placebo waren auch bei den sekundären Endpunkten gegeben (alle p<0,01; außer BASMI und MASES). Exemplarisch aufgeführt seien der ASAS20 (67 vs. 44 %), ASAS PR (19 vs. 8 %), BASDAI50 (42 vs. 22 %) und die ASDAS LDA (42 vs. 18 %). Schmerzen gingen ebenso signifikant stärker zurück wie der SPARCC MRT-Score (SIG und Wirbelsäule), zudem stieg die Lebensqualität. Schwere therapieassoziierte unerwünschte Ereignisse (UE) waren unter Upadacitinib (2,6 vs. 1,3 %) etwas häufiger, neue Sicherheitssignale gab es nicht. (1)

Lediglich als Poster präsentierten Désirée van der Heijde, Leiden (Niederlande), und Kollegen die Daten des zweiten Teils der SELECT-AXIS-2-Studie. In diesen Studienteil eingeschlossen wurden 420 Patienten mit aktiver r-axSpA (die mod. New York-Kriterien erfüllend), einem BASDAI und Rückenschmerz-Score ≥4 sowie unzureichendem Ansprechen auf 1-2 bDMARDs (TNF- oder IL-17-Inhibitor). Die Patienten (74 % Männer; im Mittel 42,4 Jahre, Krankheitsdauer 7,7 Jahre, 83 % HLA-B27 positiv, BASDAI 6,8) wurden für die 14-wöchige doppelblinde Phase im Verhältnis 1:1 auf Upadacitinib 15 mg QD oder Placebo randomisiert. Primärer Endpunkt war wieder das ASAS40-Ansprechen in Woche 14, Multiplizitäts-kontrollierte sekundäre Endpunkte waren der ASDAS CRP, ASDAS ID, ASDAS LDA, BASDAI50, ASAS20, ASAS PR, Schmerz, BASFI, SPARCC MRI, BASMI, MASES und ASQoL bzw. ASAS HI.

Den primären Endpunkt ASAS40 in Woche 14 erreichten signifikant mehr Patienten unter Upadacitinib (45 vs. 18 %; p<0,0001) (Abb. 1 re.). Signifikante Vorteile versus Placebo zeigten sich auch in allen sekundären Endpunkten (p<0,0001), beispielhaft genannt seien der ASAS20 (65 vs. 38 %), ASAS PR (18 vs. 4 %), BASDAI50 (43 vs. 17 %) und die ASDAS LDA (44 vs. 10 %). Bezüglich therapieassoziierter UE gab es keine relevanten Unterschiede, das Sicherheitsprofil von Upadacitinib war konsistent mit früheren Studien. (2) Zusammengefasst zeigte sich in beiden Studienteilen (nr-/r-axSpA) eine gute Wirksamkeit, dies auch bei mit bDMARDs vorbehandelten Patienten. Eine Indikationserweiterung auf das gesamte axSpA-Spektrum steht unmittelbar bevor. 

Bimekizumab erfolgreich sowohl bei nr- als auch r-axSpA

Bei Psoriasis bereits eine Bank, bei Psoriasis-Arthritis nach zwei ebenfalls auf dem EULAR präsentierten Phase-III-Studien auf gutem Weg zur Zulassung, dürfte der duale IL-17A/F-Inhibitor Bimekizumab in absehbarer Zeit auch das Therapiespektrum bei der axialen SpA bereichern (zuvor war dessen Wirksamkeit in Phase-II bei aktiver r-axSpA belegt worden). In Kopenhagen vorgestellt wurden die randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien BE MOBILE 1 (nr-axSpA) und BE MOBILE 2 (r-axSpA). Die erste der beiden Studien mit einer Analyse bis Woche 24 präsentierte für die internationale Gruppe Atul Deodhar, Portland (USA). In BE MOBILE 1 eingeschlossen wurden 254 Patienten mit aktiver nr-axSpA (BASDAI und Rückenschmerz-Score ≥4, Sakroiliitis im MRT und/oder erhöhtes CRP). Die Teilnehmer (im Mittel 39,4 Jahre, Krankheitsdauer 9,0 Jahre, 54,3 % Männer, 77,6 % HLA-B27 positiv, 10,6 % mit TNFα-Inhibitor vorbehandelt) wurden in der doppelblinden Phase für 16 Wochen im Verhältnis 1:1 auf Bimekizumab 160 mg alle 4 Wochen (Q4W) oder Placebo randomisiert, in einer 36-wöchigen Erhaltungsphase erhielten alle Patienten Bimekizumab (96,1 % schlossen Woche 16 und 94,5 % Woche 24 ab).

Den primären Endpunkt, ein ASAS40-Ansprechen in Woche 16, erreicht signifikant mehr der mit Bimekizumab als mit Placebo behandelten Patienten (47,7 vs. 21,4 %; p<0,001) (Abb. 2). Auch alle hierarchischen sekundären Endpunkte (ΔBASDAI, ASAS20, ASAS PR, ASAS MI, ASAS 5/6, ΔBASFI, nächtlicher Rückenschmerz, ΔASQoL und ΔSF-36 PCS wurden in Woche 16 signifikant erreicht (je p<0,001). Als Beispiele aufgeführt seien der ASAS20 (68,8 vs. 38,1 %) und ASAS PR (25,8 vs. 7,1 %). Bis Woche 2 bzw. 16 wurde eine substanzielle Reduktion des hsCRP und der MRT SIG-Entzündung nachgewiesen. Bis Woche 24 zeigte sich eine weitere Steigerung des Ansprechens auf Bimekizumab (ASAS40 52,3 %), einen ASDAS <2,1 erreichten >50 %), die erst in Woche 16 umgestellten Patienten holten rasch auf. Mehr als ein therapieassoziiertes UE wurde etwas häufiger unter Verum gesehen (62,5 vs. 56,3 %), eine orale Candidiasis (aber keine systemische) wurde unter Bimekizumab bei 3,1 % verzeichnet, schwere UE oder neue Sicherheitssignale wurden nicht berichtet. (3) 

Die komplementäre BE COMPLETE 2-Studie – auch hier die Daten nach 24 Wochen - stellte stellvertretend Désirée van der Heijde, Leiden (Niederlande), vor. Das Studiendesign ist im Grunde sehr ähnlich (16-wöchige doppelblinde, gefolgt von 36-wöchiger Erhaltungsphase), eingeschlossen wurden hier 332 Patienten mit aktiver r-axSpA (die mod. New York-Kriterien erfüllend, BASDAI und Rückenschmerz-Score ≥4). Die Teilnehmer (im Mittel 40,4 Jahre, Krankheitsdauer 13,5 Jahre, 72,3 % Männer, 85,5 % HLA-B27 positiv, 16,3 % mit Anti-TNF-Vorbehandlung) wurden im Verhältnis 2:1 für 16 Wochen auf Bimekizumab 160 mg Q4W oder Placebo randomisiert, danach erhielten für 36 Wochen alle Patienten Bimekizumab (97,0 % schlossen Woche 16 und 94,3 % Woche 24 ab).

Den primären Endpunkt, wie gehabt das ASAS40-Ansprechen in Woche 16, erreichten mit 44,8 vs. 22,5 % (p<0,001) signifikant mehr Patienten unter Bimekizumab gegenüber Placebo (in Woche 24 erreichten dieses Kriterium 56,8 %) (Abb. 3), auch sämtliche hierarchischen sekundären Endpunkte (ASAS40 bei TNF-naiven Patienten, ASAS20, ΔBASDAI, ASAS PR und andere wie in BE COMPLETE 1) wurden signifikant erfüllt (p<0,001). Auch in puncto Entzündung (SPARCC MRT-Score, hsCRP) zeigten sich signifikante Effekte. Es bestand keine relevante Differenz im ASAS40 zwischen TNF-naiven und vorbehandelten Patienten (45,7 vs. 23,4 % bzw. 40,5 vs. 17,6 %), einen ASAS20 erreichten 66,1 vs. 43,2 %, eine ASAS PR 24,0 vs. 7,2 % der Patienten. Durchweg stieg das Ansprechen bis Woche 24 noch an (einen ASDAS <2,1 erreichten >50 %), die in Woche 16 auf Bimekizumab umgestellten Patienten holten auch hier rasch auf. Therapieassoziierte UE (≥1) waren unter Verum wieder etwas häufiger (54,3 vs. 43,2 %), neue Sicherheitssignale gab es aber nicht. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Nasopharyngitis (7,7 vs. 3,6 %), Kopfschmerzen (4,1 vs. 4,5 %) und orale Candidiasis (4,1 vs. 0 %), schwere UE waren sehr selten. (4) Damit ist angesichts der guten Wirksamkeit von Bimekizumab (mit/ohne bDMARD-Vortherapie, bei nr/r-axSpA) für das gesamte axSpA-Spektrum sicher von einer künftigen Zulassung auszugehen. 

Ein kurzes Update zur IL-17A-Inhibition

Robert B. M. Landewé, Amsterdam (Niederlande), und Kollgen stellten die 104-Wochen-Ergebnisse aus COAST-Y, einer Phase-III-Langzeitextension vor, in die 155 Patienten aus COAST-V, -W und –X eingingen, die nach einer 24-wöchigen Lead-in-Phase unter Ixekizumab 80 mg Q2W oder Q4W eine Remission (ASDAS <1,3 in Woche 16 oder 20) oder durchgehend eine niedrige Krankheitsaktivität (ASDAS <2,1) erreichten. Diese wurden 2:1 auf die Fortführung oder das Absetzen des jeweiligen Ixekizumab-Regimes randomisiert. In Woche 104 blieben signifikant mehr Patienten unter Ixekizumab (kombiniert 75,5 % vs. 35,8 %) ohne Schub (ASDAS >2,1 bei 2 Visiten bzw. >3,5 zu jeder Zeit), Q2W und Q4W schnitten ähnlich ab. Die Mehrzahl der Patienten erreichte (unter Re-Therapie) wieder eine gute Krankheitskontrolle. (5)

Eine kleine Überraschung bot die 52-wöchige randomisierte, doppelblinde ASLeap-Studie, in der nach einem 16-wöchigen Lead-in 92 % der 279 r-axSpA-Patienten unter Secukinumab 150 mg keinen ASDAS <1,3 erreichten. Diese wurden dann 1:1 auf Secukinumab 150 oder 300 mg randomisiert. Zwar verbesserte sich nach 52 Wochen insgesamt das Ansprechen, jedoch schnitt die 300 mg-Dosis nicht signifikant besser als die niedrigere ab (ASDAS <1,3 und andere Endpunkte) (6), der praktischen Erfahrung durchaus widersprechend.

NSAR: Reduktion der radiografischen Progression?  

Der Frage, ob NSAR und speziell Coxibe wie Celexoxib bei r-axSpA nicht nur symptomatisch effektiv sind, sondern auch die radiografische Progression der Wirbelsäule bremsen können, gingen Fabian Proft, Berlin, und Kollegen in der 2-jährigen randomisierten, kontrollierten CONSUL-Studie bei 109 Patienten nach, die 1:1 auf Golimumab 50 mg Q4W alleine oder in Kombination mit Celecoxib 2x 200 mg/Tag (BID) randomisiert wurden. Nach 108 Wochen betrug die mSASSS-Veränderung ab Baseline 1,7 vs. 1,1 (p=0,79), neue Syndesmophyten bildeten sich bei 25 vs. 11 % der Patienten (p=0,12). Damit war kein signifikanter Vorteil der Ko-Therapie mit Celexoxib nachweisbar, die numerischen Vorteile lassen jedoch darauf schließen, dass die Kombination bei Patienten mit hohem Progressionsrisiko sinnvoll sein könnte. (7) Gestützt wird diese Vermutung durch 10-Jahres-Daten der deutschen GESPIC-Kohorte (243 Patienten mit früher axSpA), die Murat Torgutalp, Berlin, präsentierte. Gerade bei r-axSpA-Patienten war eine höhere NSAR-Einnahme mit weniger radiografischer spinaler Progression assoziiert, mit einer scheinbar größeren Effektstärke von Coxiben. (8)

Geschlechtsaspekte und Übergang von nr- zu r-axSpA

Dass Frauen etwas schlechter auf TNFα-Inhibitoren ansprechen, war schon länger bekannt. Dieser Thematik widmeten sich nun systematisch die EuroSpA-Studiengruppe um Pasoon Hellamand, Amsterdam (Niederlande). Aus 15 Ländern gingen 6.451 axSpA-Patienten in die Analyse ein, die sich mit der Wirksamkeit von First-line gegebenen TNFα-Inhibitoren bei Frauen und Männern befasste. Nach 6 Monaten hatten Frauen tatsächlich eine adjustiert um 15 % geringere Wahrscheinlichkeit für eine klinische bedeutsame Verbesserung im ASDAS-CRP (CII) im Vergleich zu Männern. In einer Survival-Analyse, die sogar 28.608 Patienten umfasste, waren auch die 6/12/24-Monats-TNF-Retentionsraten mit 81/69/58 % bei Frauen gegenüber 89/81/72 % bei den Männern signifikant niedriger. Zu Baseline hatten Frauen niedrigere CRP-Werte und höhere PROs, dies gilt es künftig noch mehr zu beachten. (9)

Last but not least zur von Denis Poddubnyy, Berlin, und Kollegen vorgestellten globalen (29 Länder) PROOF-Studie, in der prospektiv über 5 Jahre der Anteil von 562 Patienten (dies waren 35 % aller eingeschlossenen axSpA-Patienten) mit dem Übergang von einer nr- zur r-axSpA evaluiert wurde. In die finale Analyse gingen 246 nr-axSpA-Patienten mit verfügbaren SIG-Röntgenbildern im Follow-up ein. Über einen Zeitraum von 5 Jahren kam es in 16 % dieser Fälle zu einer Progression zur r-axSpA – dies nach durchschnittlich 2,4 Jahren. In zwei Modellen erwiesen sich u. a. männliches Geschlecht (Hazard ratio HR 3,16), ein gutes Ansprechen auf NSAR (HR 4,66) und HLA-B27-Positivität (HR 3,99) als signifikante Prädiktoren für eine radiografische Progression. (10)     

Quellen: 1 Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 9-10 (Abstr. OP0016) | 2 Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 403-403 (Poster POS0306) | 3 Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 772-773 (Poster POS0939) | 4 Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 12-13 (Abstr. OP0019) | 5 Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 10-11 (Abstr. OP0017) | 6 Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 16-17 (Abstr. OP0023) | 7 Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 11 (Abstr. OP0018) | 8 Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 14-15 (Abstr. OP0021) | 9 Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 13-14 (Abstr. OP0020) | 10 Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 96-77 (Abstr. OP0149)